基因疗法走向临床十六载沉浮,遇绝境而重生

本文原载于《环球科学》，作者里基·刘易斯是一名拥有遗传学博士学位的科学作家，著有《永恒的治愈：基因疗法和拯救它的男孩》（TheForeverFix:GeneTherapyandtheBoyWhoSavedIt）。

16年前，基因疗法遭遇了一系列悲剧性挫折，使得科学家开始对其进行严格的重新评估；16年后，基因疗法已经做好准备，即将进入临床。撰文?里基·刘易斯（RickiLewis）?翻译?戴晓橙责编吴兰基因疗法也许终于可以实现最初的美好愿景了。在过去7年中，将健康基因植入先天性失明患者细胞内的试验性基因疗法已经成功使40名患者重见光明。同时，临床医生们也在超过名各类血液癌症患者身上看到了基因疗法取得的空前疗效，部分患者甚至在治疗结束3年后，仍然保持着无癌状态。运用基因疗法，研究人员还帮助了一些血友病患者（血友病是一类致命的出血性疾病），通过降低患者发生意外的可能性，或者降低其对高剂量凝血药物的需求，延长他们的生存时间。对比基因疗法曾经的绝境，今天的这些正面成效尤其令人振奋。16年前，一位名叫杰西·杰尔辛格（JesseGelsinger）的少年的意外死亡，使得整个基因疗法研究陷入停顿。杰尔辛格患有一种罕见的消化道疾病，在接受基因疗法的过程中，他的免疫系统发动了一场预料之外的凶残反击，夺去了他的生命。20世纪90年代正是基因疗法初见成效之时，然而，这却在医生和研究人员中掀起了一股包含了过高期望的非理性之风——其中或许还有一丝虚妄。杰尔辛格的失败，连同基因疗法遭遇的其他挫折，迫使科学家开始重新审视他们的方法，考虑在不同人群中实施基因疗法的可行性。他们收起原先的热切期望，回归到最基本的研究。他们检测了基因疗法潜在的致死性副作用（如杰尔辛格所经历的悲剧），并且研究出了规避的方法。同时，他们更加重视向参与基因疗法的受试者及其家人，解释可能的风险和益处。在很多人看来，基因疗法的转折点发生在7年前一位名叫科里·哈斯（CoreyHaas）的8岁男孩身上。哈斯患有一种退行性眼病，视力因此受到损害。医生采用基因疗法，使哈斯有缺陷的左眼视网膜产生了一种原本无法合成的蛋白质。接受治疗后不到4天，哈斯去动物园游玩，让他惊喜万分的是，他终于看到了太阳和红色的气球。3年后，他的右眼也接受了同样的治疗。到今天，哈斯的视力已经足够让他和祖父一起参加感恩节的火鸡狩猎了。尽管时至今日，医院和诊所开展起来，但这一情况有望在接下来的10年发生改变。年，欧洲批准了首个基因疗法，用以治疗家族性脂蛋白酶缺乏症——一种罕见但极为痛苦的遗传疾病。年底，美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）也取消了对基因疗法的部分非必要管制。一些行业观察家预测，美国将于年批准首个商业化的基因疗法。在彷徨了十余年之后，基因疗法终于开始了它革新医疗的重要使命。心碎时刻早期基因疗法所遭遇的失败，凸显了将基因安全有效地导入目标组织的艰难性。最安全的基因传递系统，往往并不十分有效；而一些最有效的传递系统，却可能引发致命的免疫反应，其实并不安全——杰尔辛格的悲剧就是一个例子，而有的病人还因此患上了白血病。为了理解这些副作用的发生机理，从而找到降低风险的方法，科学家将目光聚焦在了基因疗法中最常见的一种传递系统上：对病毒进行改造，使其成为一把“微型注射枪”。首先，研究人员要把病毒中的一些基因替换成将要转移到患者身上的健康基因。这样做还有一个好处：防止病毒进入人体后复制自己的基因（进入人体后，病毒基因的复制会增加免疫反应的发生几率）。接下来，研究人员将改造后的病毒注入患者体内。根据病毒种类的不同，基因可以插入不同类型的人体细胞。杰尔辛格参与临床试验时，研究人员选出了一种包含腺病毒的基因传递系统。未经改造的腺病毒能在人体内引发轻度的上呼吸道感染。宾夕法尼亚大学的科学家认为，病毒的最佳注射部位是肝脏：杰尔辛格的肝脏细胞与正常细胞不同，所以不能产生他所缺乏的那种消化酶。研究人员将制造该消化酶的基因装进了被“腾空”的腺病毒里。随后，研究人员将约1万亿个携带治疗基因的腺病毒直接注入杰尔辛格的肝脏。然而，其中一些病毒踏上了悲剧性的歧途。病毒既按原计划进入了肝脏，同时也感染了大量巨噬细胞。这些体型巨大的树突状细胞执行着免疫哨兵的功能，游荡在人体内的各个地方。被病毒感染后，巨噬细胞向机体发出异物入侵的信号，免疫系统随即作出反应，开始消灭所有被感染的细胞。这一狂暴的过程最终从内部摧毁了杰尔辛格的身体。免疫反应的凶狠程度令研究人员始料未及，而之前接受治疗的17名患有同一疾病的受试者，无一表现出了如此严重的副反应。研究人员确实知道腺病毒可能引发免疫反应，然而，只有动物实验阶段的一只猴子，在注射了另一种略微不同的改造病毒后死亡；他们也没有意识到免疫反应具有如此强大的毁灭性效果。“人类的个体差异比其他动物种群都要大，”雅姆·威尔逊（JameWilson）是宾夕法尼亚大学的研究人员，正是他研制了杰尔辛格所使用的病毒载体，“我们在那次试验中看到，18位受试者中就有1位产生了极端的宿主反应（宿主反应是指免疫系统对入侵的异物产生的应答反应）。”在当时的情况下，将注入杰尔辛格体内的病毒数量降为十亿，而非直接将万亿计的病毒注入患者体内，可能是更加明智的做法——但这也只是马后炮而已。此外，研究人员没有在知情同意的环节向杰尔辛格和他的家人告知猴子的死亡事件。他们仅凭一己之见，就判定猴子的死亡与临床试验无关，这也让科研人员饱受批评。杰西辛格的死亡并非基因疗法的唯一悲剧。此后不久，20名儿童参与了一项针对X-连锁重度复合免疫缺陷（X-linkedsevere