遗传咨询师培训班精华分享68

中国遗传学会遗传咨询分会—复旦大学第一期遗传咨询师培训班第六天邀请了中南大学医学遗传学国家重点实验室的邬玲仟教授、医院临床免疫科的王晓川教授、医院产前诊断中心的张月萍教授、医院儿科的王建设教授和Affymetrix的临床产品经理吕昔琴博士来为学员授课。纵观这几天专家的授课，尽管内容有所重叠，特别是高通量测序和胚胎植入前遗传学诊断/筛查（PGD/PGS），成为大家津津乐道的话题，但是专家们的侧重点各有不同。

邬玲仟：高通量测序技术在染色体病和单基因病诊断中的应用

邬玲仟教授围绕目前火热的高通量测序，讲述了其在染色体非整倍体无创产前检测（NIPT）中的应用和优势，阐述了新一代测序技术（NGS）的原理。大量样本的实践数据证明对三大染色体非整倍体检测接近诊断标准，但客观存在假阳性和假阴性，尽管比例很低；性染色体异常假阳性样本中约有一半是由于母体嵌合造成。其次，邬教授讲到拷贝数变异测序（CNV-seq）技术在染色体病综合症产前诊断的应用，这也被称为NIPT-Plus。NIPT-Plus可以覆盖种染色体病与高发基因组病，其灵敏度和特异性依赖于染色体片段的大小。然后邬教授阐述了CNV-seq技术的研发和临床验证，通过与SNParray的比较评价CNV-seq的临床应用性能。接着是单细胞测序的PGD/PGS应用，例如非整倍体PGS、非同源染色体平衡易位PGD以及单基因病PGD。最后，邬教授介绍了肝豆状核变性的无创产前检测研究，重点解释了CirculatingSingleMolecularAmplificationandRe-sequencingTechnology（cSMART）的原理、技术优势和临床适用性。

王晓川：原发性免疫缺陷病

王晓川教授由免疫系统分类和基本功能入手，为学员深入浅出的讲解原发性免疫缺陷病（PrimaryImmunodeficiencyDisease,PID）的概念和临床特征。之后王教授解释了医学“长尾理论”，分析了几个原发性免疫缺陷病的临床病例，简单介绍了抗体（B细胞）免疫缺陷病、X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）、慢性肉芽肿病（CGD）、卡介苗感染等疾病。他还谈到了原发性免疫缺陷病临床诊断，以分枝杆菌感染为例，其免疫诊断技术的流程通常是常规免疫评价、功能评价、蛋白水平检测和基因分析。最后王教授讲述了原发性免疫缺陷病的预防和治疗。

张月萍：胚胎早期停育遗传学病因及咨询

流产是很多孕妇都会遇到的问题，导致流产的原因是什么？流产了该怎么做？张月萍教授在课程中对这些问题做了一一解答。流产病因复杂，除了与年龄和妊娠史有关外，其遗传学病因可以归纳为以下几个方面：

一、散发性——非整倍体、三倍体

?　　复发风险低，对个体影响小

?　　占60%，发生率高，对群体危害大，部分可预防

二、葡萄胎

?　　三倍体——部分性葡萄胎

?　　单亲二体（UPD）——完全性葡萄胎

三、家族性染色体异常

?　　复发风险高，对个体影响大

?　　复发风险与断裂点有关，咨询不能千篇一律

四、其他因素导致流产

?　　胎盘

?　　自身免疫性疾病（甲状腺、凝血异常、糖尿病）

?　　凝血功能异常、血栓形成倾向

?　　Y染色体微缺失、少弱精子症

说到临床处理原则，张教授表示不同类型的流产需对症处理，应遵循国际上已经公布的规范，避免过度检查或治疗，并且PGD需严格掌握适应症。

王建设：肝脏遗传病的诊断和遗传咨询

王建设教授是肝脏遗传病的专家，他首先强调了肝脏在代谢中的极端重要性，讲述了肝脏遗传病的特点和鉴别诊断，重点向学员们介绍了三种肝脏遗传病。第一种是Citrin缺陷病，由7q21.3上SLC25A13基因突变引起，为常染色体隐性遗传病，主要表型为瓜氨酸血症II型（CTLN2）和Citrin缺陷引起的婴儿肝内胆汁淤积（NICCD）。第二种是Alagille综合征，为常染色体显性遗传，有多重临床表征，与JAG1和NOTCH2基因突变有关。第三种是ABCB4缺陷病，分为早起病型MDR3缺陷和晚起病型MDR3缺陷。最后王教授总结道遗传性肝脏疾病谱仍在不断认识中，变异型的新表型正在不断发现中，个性化治疗正在向我们走来。

吕昔琴：拷贝数变异检测原理及临床上应用

吕昔琴博士归纳了目前国际认可的三大细胞遗传学技术核型分析、荧光原位杂交（FISH）、染色体微阵列分析技术（CMA）的优势与缺陷，详细解释了ArrayCGH、Illumina芯片的技术原理，比较了三大CMA芯片平台Affymetrix、Illumina和Agilent的相关参数。吕博士之后谈到了芯片在临床中的应用，特别是在遗传病（产前/产后）、血液病和实体瘤中的应用，通过临床病例说明了芯片技术可以发现突变，揭示更多的预后信息。

中国遗传学会遗传咨询分会—复旦大学第一期遗传咨询师培训班第七天的授医院的，还来自产品、技术和服务供应商的，6位授课专家分别是浙江大医院遗传与基因组医学中心祁鸣教授、医院分子诊断中心吴冰冰教授、医院杨涛教授、Illumina临床市场经理王亮博士、医院神经科周水珍教授以及中山大学临床检验标准研究中心主任、中山大学达安健康产业集团首席科学家TonyChan教授。

祁鸣：遗传性心血管疾病和眼病的遗传咨询

祁鸣教授首先列举了可以进行基因诊断的疾病种类，谈到遗传性心血管疾病的分类和基因检测，介绍了恶性室性心律失常及心脏性猝死（SADS）。SADS是心血管的重大疾病，心肌离子通道基因突变和肥厚性心肌病（HCM）是导致SADS的两种常见类型。祁教授重点介绍了HCM、与离子通道相关的长QT间期综合征（LQTS）、高血压等几种疾病的临床特征、诱发因素、易感基因和突变类型。接下来祁教授讲述了遗传性眼病的基因检测和在遗传咨询中面临的挑战，还有新一代测序技术（NGS）在眼病检测中的应用，列举了全外显子测序技术检测到NMNAT1等基因导致了先天性黑蒙症（LCA）的病例。最后祁教授提到自己所在的浙江大医院开展的“基因门诊”相关情况，强调了遗传咨询的重要性和中国对遗传咨询师的迫切需求。

吴冰冰：基因芯片分子诊断：案例分析和报告解读

吴冰冰教授从二代测序平台的建设和取得的成果谈到人类基因组计划，阐述了生物芯片的概念、分类和医学领域用途，特别是在拷贝数变异（CNV）检测上的应用，她解释了CNV的概念、发生机制、分子机制和检测方法。接下来吴教授讲述了报告的解读问题，通常报告需要包括染色体位置、CNV大小、缺失/重复和CVN的性质（致病性、临床意义不明、良性）等信息，需要根据CVN的不同性质做出合理的解释。吴教授以常见的22q11微缺失/重复综合征等疾病为例，向学员示范报告应当如何进行解读。

杨涛：遗传性耳聋遗传诊断和遗传咨询

遗传性耳聋的病因由三部分构成，其中遗传因素占50%以上，环境因素约占25%，剩下的为不明原因。杨涛教授作为遗传性耳聋的专家，就以下两个方面展开具体论述：

一、遗传性耳聋背景知识介绍

?　　基因学基础：中心法则、基因构成、耳聋基因（已知非综合征耳聋基因70个）

?　　聋病分子机制：听觉机制和听觉分子机制

?　　遗传学基础——遗传模式

?　　聋病分子遗传学研究手段：家系连锁分析、外显子测序

二、耳聋基因诊断及临床应用

?　　耳聋基因遗传针对常见耳聋基因（GJB2、SLC26A4、线粒体基因）的一级预防具有高度可行性，产前基因诊断可有效预防隐性遗传性耳聋的再生育风险。

?　　耳聋基因筛查：高危筛查模式与普遍筛查模式

?　　耳聋基因研究与临床应用

王亮：Illumina新一代测序技术在临床医学中的应用

王亮博士讲解了罗氏、Solid、Illumina新一代测序技术原理，谈到对DNA、RNA、表观遗传学的全基因组测序、全外显子测序和靶向测序，重点阐述了多篇文献报道的新一代测序技术在肿瘤检测中的应用，由于肿瘤组织细胞构成复杂，并且癌症分为不同阶段，而新一代测序技术可以潜在影响癌症控制治疗的每个环节。

周水珍：儿童癫痫的遗传诊断咨询

周水珍教授在儿童癫痫的诊断上拥有丰富的临床经验，她在课上用通读易懂的语言向学员介绍了与癫痫相关的以下三部分内容：

一、癫痫的临床诊断

?　　癫痫的临床定义

?　　癫痫的分类方法：电临床综合征、临床放射综合征、病因

?　　病因的分类：遗传、结构、代谢、免疫、感染、不明性

?　　病因解读

?　　癫痫术语

二、癫痫的遗传学进展——遗传方式、候选基因位点、研究方法、诊断、预后

?　　早发性癫痫性脑病：婴儿早期肌阵挛性脑病（EME）、大田原综合征、West综合征

?　　热性惊厥相关性癫痫综合征：遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）、婴儿期严重肌阵挛脑病（SMEI）、Dravet综合征

?　　儿童自限性部分性癫痫综合征：婴儿良性癫痫、良性儿童癫痫伴中央颞区棘波

?　　ESES相关的癫痫综合征

三、癫痫遗传什么疾病？能否治疗？什么病因？

?　　遗传病的诊断线索

?　　癫痫的遗传评估

?　　癫痫的遗传证据

?　　癫痫的基因筛查

TonyChan：医学遗传中心标准化及分级协同

TonyChan教授表示，标准化的医学检验是高质量的医疗健康服务的基石，我们需要的是一个健康保持或健康管理系统。他简单介绍了国际临床医学与实验室标准化学会（CLSI）的背景——CLSI是全球公认的在医学实验室领域内建立标准与指南的金标准。他希望运用CLSI质量管理与技术标准，依托中山大学医学科研服务体系，通过新技术、服务能力和运营能力输出、先进技术平台、顶级专家资源及供应链服务支持，建立区域医学遗传中心，并且建设平台相关实验室，充分应用智慧物流和云信息技术，实现区域检验信息和标本物流的互联互通。云康是中山大学达安健康产业集团发起的医学健康服务平台，致力于通过与国际国内专业机构和产业伙伴进行多方合作，协助各级各类医疗卫生机构不断提升服务能力、改善服务质量，使社会大众能够获得更加专业、便捷的医疗健康服务，从而实现“健康社区?健康家”的美好愿景。

中国遗传学会遗传咨询分会—复旦大学第一期遗传咨询师培训班已进入尾声，学员们纷纷表示几天来紧锣密鼓的课程让他们获益匪浅，希望以后可以有更多这样的机会可以向专家学习，和同行交流。最后一天的授课专家为复旦大学生物医学研究所的邢清和教授、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心的王剑教授、医院神经内科的王坚教授以及复旦大学生命科学学院的王笑峰教授。

邢清和：药物皮肤不良反应的遗传学研究

邢清和教授在课程中绘声绘色地讲述了药物皮肤不良反应的遗传学进展，介绍了药物不良反应的概念和分类，他表示药物不良反应是临床用药安全的重要障碍，面对这个问题，被动干预模式仍是主流（限制用药范围、退出医药市场），但它是不合理的。药物遗传学在被动防御和主动干预之间架起了桥梁，可以有效规避药物给病人带来的不良反应。邢教授重点介绍了文献中报道的携带某些等位基因与皮肤不良反应的强相关关系，而且相关风险等位基因有显著的的种族差异，因此特定基因的个体化治疗可以避免不良反应的发生。接着邢教授谈到遗传学常用的研究方法——连锁分析和关联分析，比较了基于候选基因的关联分析和全基因组关联分析不同的特点。最后邢教授以卡马西平的个体化治疗的遗传咨询为例，解释了哪些人需要进行基因检测，基因检测有什么好处以及检测结果如何解读。他强调要减少悲剧的发生，正确的方法比盲目的努力更有效。

王剑：高通量测序分子诊断案例分析和报告解读

王剑教授的报告案例丰富，具有实用性和前沿性，主要围绕以下四个方面展开：

一、NGS实验流程

?　　文库制备

?　　测序平台

?　　数据分析和解释流程

?　　测序质量评价

二、鉴定孟德尔遗传病新致病基因

?　　孟德尔遗传病

?　　传统的致病基因鉴定方法

?　　全外显子组测序新致病基因

Case1：卵巢功能不足（卵巢早衰）

Case2：足部畸形家系

三、NGS在遗传病分子诊断、研究中的应用举例

?　　全外显子组测序——遗传病诊断

全外显子组仅占整个基因组的1%左右，但约有85%的疾病相关突变位于外显子编码区。

四、NGS目前主要存在问题

?　　测序数据质量

?　　覆盖度（高GC含量区域）

?　　同源序列

?　　数据解释问题

?　　变异解释问题

?　　人员问题

?　　实验室建设

王坚：帕金森病的临床遗传学和咨询

随着人口的老龄化，帕金森病（PD）的重要性日益突出，在临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。王坚教授从PD的病理生理改变、发病机制、病因方面进行阐述，重点介绍了SNCA、UCH-L1、LRRK2、VPS35、EIF4G1、Parkin、PINK1、DJ-1几个主要致病基因的临床表型、致病机制、突变的病理、突变的基因型-表型关系，还分析了中国PD患者的基因特点。王教授表示PD遗传咨询的主旨在于对患者及家庭提供帮助，他还谈到了PD基因筛查的推荐策略。最后王教授提出了精准医疗的方向：与可穿戴设备整合、掌握个体的异质性是关键。

王笑峰：冠心病

王笑峰教授由冠心病的概念和流行病学入手，讲解了冠心病的发病机制、病理和病理生理。高血压是冠心病的中间表型，需要对高血压表型做精细的解析，继续测序寻找人群中丢掉的高血压病遗传，为机制研究及诊断靶点发现奠定基础。同样血脂紊乱也是冠心病中间表型，需要全外显子测序或全基因组测序寻找调控血脂水平、增加高脂血症和冠心病风险的人群强效稀有突变。王教授通过病例分析了遗传在冠心病表型中的作用，列举了GWAS时代与冠心病有关的50个位点，讲述了文献报道的一个著名区段9q21区域位点增加冠心病风险。王教授最后谈到了冠心病的药物遗传与临床应用。他表示基因检测指导冠心病个性化用药时代来临，由于个体遗传学差异，在用药时有人需要加大剂量，有人由于毒副作用不能服用。根据今年药物遗传学研究成果，FDA建议医生用β受体阻滞剂、他汀类降血脂药、华法林和氯吡格雷前考虑做基因检测指导用药。

八天的培训课程结束后，为了检测学员们对所学课程的掌握程度，主办方组织进行了培训班结业考试。下图为学员们正在认真地答题。

经过阅卷，90%的学员通过了考试，并且拿到了由中国遗传学会颁发的培训结业证书，这些学员同时成为中国遗传学会遗传咨询分会的普通会员，将优先通知、报名、参加分会举办的学术活动，内部交流与分享国内外遗传咨询资讯，获得分会出版的学术刊物、有关资料以及相关的其他服务。