难治性高血压的诊疗策略

长久以来，难治性高血压患者的治疗手段较局限，预后较差。近期EHJ杂志刊登了StefanoF.Rimoldi博士等的综述，文章通过以下几个方面来帮助心脏科医生理解难治性高血压：

1）通过24小时动态血压和动脉僵硬度（血管弹性）来辨别真正的难治性高血压患者；

2）在难治性高血压患者当中，继发性高血压发生率高，如何通过适当的手段排除继发疾病；

3）了解患者当前的血管重构情况，明确哪些患者能够在介入治疗中获益。

难治性高血压的定义

根据欧洲高血压协会/欧洲心脏病协会的指南，我们可以定义为：在改善生活方式以及合理应用包括利尿剂在内的至少3种抗高血压药治疗的措施，仍不能将收缩压和舒张压控制在收缩压低于mmHg和/或舒张压低于90mmHg水平时，称为难治性高血压。

需要鉴别诊断1.24小时动态血压管理

1）排除白大衣高血压

难治性高血压里面有较高比例的白大衣高血压，应该行24小时动态血压监测来排除（见图1）。白大衣高血压有显著的临床症状，但是没有靶器官损害，使用抗高血压药物反而会导致低血压症状（眩晕、疲乏、和头痛）。

图1：难治性高血压的检查策略流程图

2）继发性高血压

继发性高血压也占有很高的比例，24小时动态血压监测可以评价夜间血压。夜间血压无变化（一般会比白天血压低10%左右，又称「勺型血压」。），或者叶间血压升高（呈「反勺型血压」。）均提示继发性高血压。

2.排除继发性原因

1）肾实质和肾血管疾病

筛查肾实质疾病，应该行尿液常规检查（尿蛋白、电解质、和白细胞）和肌酐浓度的测定。如果出现异常，再行泌尿系统超声检查。

难治性高血压患者的肾动脉狭窄比例较高，约为15%-40%。血压突然严重恶化或者服用ACEI/ARB后肾功能下降、出现肺水肿，应该行超声多普勒、CT、MRI检查肾血管。

2）阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是继发性高血压的最常见原因之一。患者无「勺型血压」或者出现「反勺型血压」，结合睡觉打鼾、白天嗜睡、晨起头痛，可迅速建立起阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的诊断。

3）原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症指的是醛固酮分泌过多，且不能被盐负荷抑制。临床表现包括高血压和低血钾。筛查第一步应该是测定血浆醛固酮/肾素的值。若醛固酮/肾素上升，应该行更专业的诊疗。

4）其他原因

包括嗜铬细胞瘤、库欣综合征、肢端肥大症、主动脉缩窄、真性红细胞增多症、Liddle综合征、Gordon综合征、多发性内分泌肿瘤等。

3.评价血管重构

需要评价动脉僵硬度（血管弹性），因为真正的难治性高血压会存在血管重构。院内测量动脉僵硬度的非侵入性手段是颈动脉多普勒超声，脉压也是评价动脉僵硬度的的可靠指标。如果没有证据表明血管重构，则要排除依从性太差、生活方式、干扰抗高血压药物疗效等引起的血压上升。

1）依从性太差

依从性太差是「难治」的最主要原因，多达50%的病人没有处方药物依从性。当患者依从性好的时候，至少1/3的难治性高血压可以得到有效控制。

2）排除生活方式引起的难治性高血压

I）肥胖

肥胖和难治性高血压、严重高血压关系密切。这类患者体重下降之后一般会有血压的下降。

II）钠摄入

难治性高血压患者一般是盐敏感、肾功能损害。盐摄入增加（6克/天）与血压升高和心血管危险性增加有关。

III）酒精的摄入

酒精摄入增加会导致血压升高，但是和难治性高血压的关系还不明确。血管重构和血容量增加最终导致血压上升，见图3。

图3：不同危险因素最终导致难治性高血压

IV）一些药物能够和抗高血压药物相互作用或者起升血压作用

NSAIDs类的药物能够加重钠潴留。某些患者会导致治疗抵抗、或者肾衰竭。研究表明：NSAIDs会和某些抗高血压药物相互作用。

筛选适合介入的患者

联合使用最大剂量的A（ACEI或者ARB）、C（CCB）、D（噻嗪类）药物和第四线的抗高血压药物（醛固酮受体拮抗剂）后仍不能控制血压的话，可以采取以器械为基础的介入治疗。

已经证明肾交感神经阻滞术在大部分难治性高血压患者的降压治疗中失败。因此，需要通过交感神经活性、单纯收缩型高血压、动脉重构来预测介入治疗的成败，见图4。

图4：辨别适合行介入治疗的难治性高血压病人

药物治疗和介入治疗

1.介入治疗

介入治疗的的目标是抑制交感神经活性，来达到控制血压的目的。目前主要有两种手段：1）颈动脉压力感受器刺激术式电极安放在颈动脉窦上，血压升高时该装置产生电信号对血压调节中枢进行干预；2）肾交感神经射频消融术是切断双肾交感神经支配从而降低血压。

I）颈动脉压力感受器刺激术

刺激颈动脉压力感受器，产生信号以调节中枢神经系统血压调节中枢，显著降低动物和人的血压。

该方法的缺点是需要植入设备，且缺乏相关研究数据。因此只推荐对严格药物治疗无效的患者实施。

II）肾交感神经射频消融

该疗法适用于排除了假性难治性高血压、继发性高血压、去除致血压增高因素，且肾动脉解剖适合进行去神经治疗的患者，通过切断双肾交感神经支配从而降低血压。

研究结果表明：肾交感神经射频消融术和假手术组在控制血压方面无差异，因而被紧急叫停。

2.药物治疗

第一步：A+C+D

建议第一步采用可以耐受的A（ACEI或者ARB）+C（CCB）+D（thiazide噻嗪类)药物最大剂量。中重度肾功能损害的患者使用袢利尿剂代替噻嗪类利尿剂。

第二步：评估哪种因素的作用占主导地位

如果患者采用A+C+D策略仍然高血压（例如，办公室血压/90mmHg和/或24小时动态血压/80mmHg），建议进行临床评估，确认水钠潴留（外周水肿、尿钠增加、左室充盈压高）、交感激活（心率快）和动脉僵硬度高（24小时平均动态血压高、脉压和颈-股动脉脉搏速度快）三者谁起主要作用。

第三步：加用第四种抗高血压药物

如果血容量增加为主要原因，建议加用安体舒通（25–50毫克/天）或者（依普利酮（50–毫克/天）；如果交感激活（心率快）和动脉僵硬度高（24小时平均动态血压高、脉压和颈-股动脉脉搏速度快）起主要作用，建议加用α受体阻滞剂（多沙唑嗪）。

第四步：加用第五种或者第六种抗高血压药物

如果血容量增加，我们考虑加用长效袢利尿剂。如果持续的交感神经激活，建议联用β受体阻滞剂和血管扩张剂，或者α/β阻滞剂（卡维地洛等）。如果动脉僵硬度增加，醛固酮受体拮抗剂能够控制血压和延缓血管重构。

标准的药物治疗已经很成熟，用图5做下总结：

图5：难治性高血压的标准药物治疗建议

评估器官损害

1.动脉粥样硬化

难治性高血压的特征是全身的动脉粥样硬化，体格检查应该包括眼底、颈动脉、腹部、股动脉血管杂音检查。一旦难治性高血压患者出现显著的动脉粥样硬化症状（例如，心绞痛、跛行等）和相应的体征，应该立即行造影检查。

2.肾功能和尿蛋白

高血压诱导的肾功能的损害应该评估肾功能和协定尿蛋白的排泄。如果怀疑盐负荷过重，应该检查24小时尿钠的分泌。

3.超声心动图对心脏的评估

心脏超声可以显示难治性高血压患者心脏都具有的特征：例如，左室肥大，左房和主动脉扩大。对于有症状的患者，应进行心脏功能的评估。

患者的长期管理

根据《中国高血压防治指南》（修订版），我们建议行每年最少行一次24小时平均动态血压检查和评估靶器官终末损害（例如有关动脉粥样硬化的体格检查、眼底检查、肾小球滤过率、尿蛋白、心脏超声等）。

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