述评提高小儿视网膜疾病的认知水

小儿视网膜疾病是小儿眼科的重要组成部分。常表现为白瞳症或黄瞳症，以早产儿视网膜病变、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、永存原始玻璃体增生症／永存胚胎血管、Coats病和视网膜母细胞瘤为代表。也可表现为眼球震颤、不追物或视功能进行性下降，以Leber先天性黑矇、Stargardt病、Best病、视锥视杆细胞营养不良等为代表。可大体分为后天获得性、遗传性和先天性发育异常三大类。随着基因检测技术和干细胞研究的进步，新药物、新设备和新技术的出现，小儿视网膜疾病的诊断治疗理念正在不断演变。我国小儿视网膜疾病的临床和科研水平正在逐步提高。

自年4月27日卫生部颁布《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南》[1]以来，规范化、制度化的早产儿视网膜病变(ROP)筛查工作逐步得以推广和实施，ROP这一小儿视网膜疾病正逐渐被国内眼科医生所熟悉。在行ROP筛查的过程中，发现除了ROP这一后天获得性疾病外，在小儿中尚有诸多先天性发育异常、感染性和遗传性视网膜疾病，这些病种基本勾勒出了小儿视网膜疾病组成范围的大致轮廓。

视网膜疾病按年龄划分可分为成人视网膜(adultretina)疾病和小儿视网膜(paediatricretina)疾病。成人视网膜疾病一般眼科医生并不陌生，而小儿视网膜疾病往往首诊于小儿眼科者居多，一般眼科医生并不太熟悉。我们认为，常见小儿视网膜疾病根据其眼底表现大致可以分为两大类：一类表现为视网膜皱襞和（或）视网膜脱离；另一类表现为无视网膜皱襞和视网膜脱离。前者包括ROP、家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)、永存原始玻璃体增生症／永存胚胎血管(PHPV/PFV)、Coats病、Norrie病、色素失禁综合征、先天性视网膜劈裂、眼弓蛔虫病、小儿眼外伤和视网膜母细胞瘤(RB)等；后者主要包括视网膜色素变性(RP)、Leber先天性黑矇(LCA)、Stargardt病、Best病、视锥视杆细胞营养不良、Goldmann-Farvre综合征、先天性静止性夜盲、脉络膜缺损、代谢性视网膜疾病以及各种视神经发育异常。第一类疾病往往可以通过药物、激光光凝和手术等方法进行治疗；第二类疾病目前绝大多数尚无有效治疗方法，部分病种已试行基因治疗。认识和了解小儿视网膜疾病的内涵、特点以及热点、难点，将有助于进一步推动我国小儿视网膜疾病研究的开展和深入，提高小儿视网膜疾病的认知和治疗水平。

1小儿视网膜疾病的内涵和特点

美国眼科学会眼科临床指南中定义小儿眼科的患者群体是新生儿和年龄18岁以下的人群。小儿的眼部情况较为复杂，出生时眼前节只达成人的75.0%～80.0%，眼后节仅为成人的50.0%；出生后眼球的发育一直到12岁左右才基本完全。其中，出生后的头6个月内眼球增大了50.0%。出生时视网膜周边结构与功能发育基本完成，但黄斑区不成熟，且无精细功能，到4岁时才发育完全。主要表现在黄斑色素改变，反光出现和视锥细胞的分化[2]。因此，小儿视网膜疾病是一个非常特殊而又复杂的领域，不能简单照搬成人视网膜疾病的处理方法。本期以小儿视网膜疾病为重点组织的专题号，希望引起眼科医生对小儿视网膜疾病的重视，并积极推动这一领域的发展。

小儿视网膜疾病是一个交叉的亚专业，它既隶属于小儿眼科，同时也隶属于视网膜疾病专业，其涵盖范围包括玻璃体视网膜胚胎发育相关性疾病、遗传性玻璃体视网膜疾病、代谢性视网膜疾病、ROP、视网膜脉络膜营养不良性疾病、小儿葡萄膜炎、累及眼后节的小儿眼外伤、RB等所有在小儿期发病的玻璃体视网膜疾病[3-5]。小儿视网膜疾病的特点概括为：(1)几乎涵盖成人视网膜疾病的范畴，但有特殊性。由于和遗传、代谢、发育等密切相关，其临床表现更加复杂和多样化，常常伴随眼部其他异常，或者全身其他系统疾病在眼部出现特征性表现，也可合并全身其他系统异常。(2)小儿视网膜疾病的病情演变过程在新生儿期、婴儿期、幼儿期以及学龄前期不尽相同，很多疾病在新生儿期发展迅速，常常导致不可逆的视功能丧失。但如能早期发现及时干预，一些疾病可以部分逆转，存在挽救视功能的机会。以ROP为例，如果能在时间窗内进行有效的视网膜激光光凝治疗或冷冻治疗，将有效改善ROP患儿的视功能预后。(3)小儿视网膜疾病的诊疗方法具有特殊性。目前临床上适合小儿视网膜的检查设备包括间接检眼镜、广角数码视网膜成像系统(RetCam)[6]、Espion小儿电生理设备[7]以及手持式光相干断层扫描(OCT)[6]、欧堡全景Tx激光扫描检眼镜[9]、自发荧光(AF)[10-11]等。小儿视网膜影像数据的采集非常困难，大部分小儿视网膜的影像资料尚没有国际标准释义[12-13]。

小儿视网膜疾病手术常规需要全身麻醉下进行，需要适合小儿眼球解剖特点的专用手术器械、结合年龄以及病情特点的特殊手术入路等，手术的转归和长期预后不仅仅取决于手术本身还与手术后护理、斜弱视矫治等密切相关。“不要把刀轻易开向小儿的眼睛，也不要轻易错过最佳手术时机”是笔者从事10多年小儿视网膜疾病诊治的领悟。例如，不要在疾病的血管活动期手术，一旦前房消失，角膜尚未混浊或部分混浊时，应尽快行晶状体切除以挽救角膜混浊等等。

2小儿视网膜疾病的热点和难点

2.1先天性视网膜皱襞之争

任何疾病都有症状和体征，视网膜皱襞是多种小儿视网膜疾病的临床体征，它不是一个疾病的诊断。既往对除ROP以外的小儿视网膜疾病认识不足，把不明原因的视网膜皱襞统统诊断为先天性视网膜皱襞。以往的小儿眼科学专著中通常把先天性视网膜皱襞作为一节来撰写。现今的小儿视网膜专著中已不再提及。一位美国医生曾告诉笔者：“先天性视网膜皱襞就可诊断为FEVR，除非你证明它不是”，足见FEVR的典型体征就是视网膜皱襞，在笔者的门诊中FEVR的例数有时会超过ROP例数，可见FEVR在临床上并不少见。时至今日，国内仍有不少眼科医生在下“先天性视网膜皱襞”的诊断，表明小儿视网膜疾病的继续教育有待加强。

2.2基因研究和基因治疗

致盲性的小儿视网膜疾病大部分和遗传变异密切相关，其中部分由基因变异直接致病，部分由基因变异增加了发病风险。自年发现第一个视网膜致病基因以来，大约有近个致病基因和易感基因被确定[14]。如FEVR的基因研究发现了4个相关致病基因：FZD4、LRP5、NDP、TSPAN12，但这4个基因突变只能解释近半数的患者[15]。其中NDP基因突变还和Norrie病、Coats病、ROP等有关，这组疾病被称为“NDP基因相关性视网膜病变”[16]，还有相当部分患者其致病基因不明确。对于已知致病基因而言，只有部分致病基因的突变特点、基因型和表现型的对应关系比较明确。多基因遗传病表现为遗传易感，同时受环境等多种因素影响，在高度近视易感基因研究中被再次证实。由于相关因素众多，研究分析复杂，多基因眼病的研究大部分处于起步阶段。近10年来，随着分子遗传学的发展及基因治疗技术的进步，单基因遗传眼病的研究取得重大突破。在小儿视网膜疾病领域，LCA的研究尤为典型[17]。它是一种发病早、导致严重视力丧失的遗传性视网膜疾病，出生时或出生后1年内双眼锥杆细胞功能完全丧失，临床上无有效治疗方法。已发现多种与LCA相关的致病基因，主要包括RPE65、GUCY2D、CRX、RPGRIP1、CRB1和AIPL1等。以腺相关病毒载体介导的LCA基因治疗研究已从临床前研究阶段逐渐进入临床试验阶段。8年美国和英国3个研究中心进行的I期临床试验，成功挽救了12例LCA患者的部分视功能，这是基因治疗在人类遗传性致盲性视网膜疾病方面的里程碑[16]。到目前为止已经有超过30例LCA患者接受了基因治疗，并且显示出良好的治疗效果。目前除了RPE65基因的治疗外，针对LRAT、AIPL1、GUCY2D等基因的治疗也进入临床前期研究。此外，目前基因治疗Stargardt病和色盲等疾病的临床前期研究结果均显示较好的安全性和有效性[18,19]。这些基因治疗的可喜结果，为遗传性视网膜疾病的基因治疗带来希望[20]。但是基因治疗也存在很多难题和挑战，如许多遗传性眼病致病基因研究没有突破，致病基因和发病机制不明确、基因型和表现型的相关性不确定、基因治疗的经济问题和伦理问题比较突出、在前期的动物实验中需要解决治疗时机的选择、基因载体的安全性和转染效率低等相关技术问题等等。

2.3抗血管内皮生长因子(VEGF)在小儿视网膜疾病中的应用

抗VEGF药物是一种治疗渗出型老年性黄斑变性(AMD)为主要适应证的药物，它是近年来眼科治疗领域中最值得







































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