一个29岁男青年的Boston型血红蛋白

（1）血红蛋白M病Boston型是怎样诊断的？

（2）是否存在新发病的血红蛋白M病？

（3）怎样治疗？

现病史

患者男性29岁。患者自出生起即出现口唇及四肢远端发绀，医院查心超、胸片均未见异常，可耐受与同龄人相当的活动量，不伴活动后头晕、心悸、黑矇、胸闷、气促、呼吸困难。年8月22日患者医院拟行手术治疗，术前查白细胞计数4.9×/L，血红蛋白g/L，血小板计数×/L，年8月25日查血气分析示pH7.，pCO.2mmHg，pO.7mmHg，总CO.3mmol/L，SaO%，血液颜色呈深棕色，医院就诊。患者年9月9日至我科门诊，查心电图、心超未见明显异常，外周血检查示白细胞计数5.70×/L，血红蛋白g/L，血小板计数×/L，平均红细胞体积86.3fl，平均血红蛋白量28.7pg，平均血红蛋白浓度g/L，红细胞分布宽度12.4%，高效液相色谱检查（HPLC）示HbA：88.7%，HbA2：3%，HbF0.2%，异常Hb：8.1%（参考范围：HbA95%；HbA21.5%～3.5%；HbF3%），红细胞PK活性29.7，红细胞包涵体阴性，外周血涂片红细胞形态未见明显异常改变，结合珠蛋白69mg/dl（参考范围36~mg/dl），红细胞G6PD活性6.3，Coombs试验、异丙醇试验、Hams试验均为阴性，尿常规正常。为进一步明确诊断收入我科。

患者自发病以来，神清，精神可，胃纳可，夜眠可，二便正常，近期体重无明显增减。

既往史

疾病史：否认糖尿病、高血压、哮喘、心脏疾病等病史。

传染病史：否认乙肝、结核等传染病。

预防接种史：随社会规定。

手术外伤史：医院行右手无名指血管瘤切除术。

输血史：否认输血史。

食物过敏史：否认食物过敏史。

药物过敏史：否认相关药物过敏史。

个人史

患者出生于原籍，足月生，顺产于家中，生长于原籍（安徽阜阳下属乡村），否认疫水疫区接触史，否认放射性物质、化学毒物、氧化性药物接触史，偶有饮酒，否认吸烟史。

婚育史

未婚未育。

家族史

父母及2位同胞哥哥，1位同胞弟弟均否认发绀症状，血红蛋白病相关家族史不详。

入院体检

神清，精神可，对答切题。口唇及四肢远端发绀、皮温低，余皮肤黏膜无黄染，无瘀斑、瘀点，无出血点。全身浅表淋巴结未及肿大。颈软，气管居中，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音。心律齐，心率95次/min，肺动脉听诊区第二心音亢进，室内未吸氧下测指脉氧饱和度89%。腹部平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无浮肿。四肢肌力肌张力正常。NS（-）。

实验室检查

年11月22日，白细胞计数6.12×/L，血红蛋白g/L，血小板计数×/L，平均红细胞体积86.1fl，平均血红蛋白量29.9pg，平均血红蛋白浓度g/L，红细胞分布宽度12.8%。提示该患者未有贫血，且血红蛋白为正细胞正色素性。

血清铁21.5μmol/L，总铁结合力82.9μmol/L，铁蛋白76.9ng/ml，转铁蛋白mg/dl。提示该患者铁代谢正常。

血肌酐82μmol/L，尿素5.9mmol/L，尿酸μmol/L，eGFR.4ml/min/1.72m2，促红细胞生成素7.97mIU/ml。提示该患者肾功能正常。

酸碱度7.0，潜血++++，红细胞镜检11~15/HP，胆红素、尿胆原、白细胞、尿蛋白、酮体、亚硝酸盐、葡萄糖、管型、结晶均为阴性。提示该患者不存在血管内溶血，潜血阳性考虑可能为尿路结石未解除的缘故。

总胆红素15μmol/L，直接胆红素3.1μmol/L，余肝酶、白蛋白等均正常。结合尿常规检测，提示该患者不存在血管外溶血。

年11月22日，pH7.37，pO27.84kPa，pCO26.52kPa，SaO.3%，血浆总CO.1mmol/L，肺泡动脉氧分压差4.98kPa。提示该患者为低氧血症。

年11月24日：pH7.42，pO.04kPa，pCO25.66kPa，SaO2未出结果，血浆总CO2量29.1mmol/L，肺泡动脉氧分压差4.98kPa。

年10月10日，HbMBoston（CAC→TACatcodon58inalpha2）杂合突变。

图15-1为患者同胞兄弟α-珠蛋白基因测序图，未见异常。

图15-1　２０１６年１２月２２日患者同胞兄弟α-珠蛋白基因测序

患者自出生起存在发绀，且排除了先天性心脏病，首先要明确患者发绀的原因。当正常血红蛋白中的Fe2+被氧化成Fe3+后，即形成了高铁血红蛋白，Fe3+可引起血红蛋白结构改变，虽然可增加氧亲和度，但氧结合力下降，氧合曲线左移，导致组织缺氧，故应用氧气治疗无法改善缺氧状况。高铁血红蛋白血症的临床表现与血中高铁血红蛋白的含量有关（见表15-1）。结合病史和实验室检查，该患者所表现的先天性发绀首先考虑先天性高铁血红蛋白血症。

先天性高铁血红蛋白血症分为血红蛋白M和细胞色素b5还原酶缺陷两类。血红蛋白M是珠蛋白链中氨基酸有变异的高铁血红蛋白，其产生不是因为红细胞酶的还原系统发生了障碍，而是珠蛋白链上的一些位置上与血红素中铁原子结合的氨基酸发生了突变，使血红素固定在高铁状态。

表１５-１　高铁血红蛋白含量与临床表现

在大多数HbM中，酪氨酸替代了近端或远端的组氨酸，酪氨酸能与铁原子形成一种铁—酚盐复合物，能够抵挡红细胞正常代谢系统将其还原为亚铁状态，本病例中的HbMBoston即属于该种情况。HbM患者先天发绀，且发绀与劳累程度无关，且无先天性心脏病。

在α链变异的病例，患婴在出生时即呈灰黑色，而β链变异的病例中，患婴常在6～9个月月龄当β链替换了大部分胎儿γ链后才会表现明显，可有轻度溶血性贫血和黄疸。结合此病例，该患者高度怀疑α链突变的HbM病。已有报道的9种HbM突变中，α链突变的占1/3，分别为HbMBoston、HbMIwate和HbMAuckland。为了进一步明确诊断，可以进行电泳、光谱分析和α链的DNA测序。

α链DNA测序对于诊断HbM病方面是目前最精确的手段。根据美国宾夕法尼亚州立大学支持提供的人血红蛋白突变数据库显示，目前已测得的Hbα2链突变已有个（截至年11月22日）。HbMBoston又称为HbMGothenburg、HbMKiskunhalas、HbMNorin或HbMOsaka。HbMBoston的CAC→TAC的突变亦可发生在Hbα1链上58密码子。目前HbM并分为7个亚型，每个亚型对应着不同的珠蛋白链上的突变位点（见表15-2）[1]。

表１5-２　不同珠蛋白链上的突变位点

据前所述，该患者高度怀疑α链突变的HbM病，在对该患者血红蛋白α1和α2链进行DNA测序后，发现α2链上58密码子CAC→TAC（组氨酸→酪氨酸）的杂合突变，符合已有报道的HbMBoston的诊断。

虽然大多数已报道的HbM病的遗传方式均为常染色体显性遗传，杂合子多见，但仍有少数为常染色体隐性遗传或者为新发的HbM病例。年，报道了一例4岁先天性发绀的患者，其父母及同胞均没有高铁血红蛋白症和发绀的症状，进一步的检查也没有发现HbM病相关的基因突变。印度也报道了两例HbM病的家族（见图15-2）[2]，分别诊断HbMBoston和HydePark，无独有偶这两个病例的家长均无明显的症状，但发现了相关的基因改变[3]。

图15-2一例新发的HbM相关基因突变

（a）基因突变位点；（b）蛋白电泳

此外，还有3篇文献报道了无家族遗传史的先天性发绀的病例。与家族遗传性的HbM病多发生在日本不同，此类新发的突变HbM病见于美国、意大利和以色列。此病例中的患者病史中未提示存在常染色体显性遗传，进一步对其同胞进行检测，也无相关HbM病的基因突变，可能是中国第一次发现的新发的Boston型血红蛋白M病。对于HbM病患者一般无须特殊治疗，建议尽早诊断后以缓解焦虑情绪。对于高铁血红蛋白症，存在着药物或疾病引起的可能性，可进行治疗以缓解症状，目前有报道推荐维甲酸，并取得一定的疗效（见表15-3）[4]。

表15-3维生素C治疗HbM

结合病史和实验室检查，该患者血红蛋白M病Boston型诊断明确，鉴于同胞兄弟中未发现相关基因突变，因此诊断为新发的Boston型血红蛋白病。对于这一型的HbM病尚无特殊治疗，但须尽早诊断，缓解患者及其家庭的焦虑，并避免不必要的检查。

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《医院血液科疑难病例讨论集》

本书根据医院血液科临床病房查房资料汇编，收有血液病的疑难病例22个，每个病例分三部分进行总结：病史简介；讨论与分析；结论、治疗与随访。本书对血液病疑难病例的诊断与治疗做了经验总结。

王振义，上海震旦大学医学院博士，法国科学院院士，中国工程院院士，国家最高科技奖获得者。上海医院血液研究所创办人，血液学专家。

《医院血液科疑难病例讨论集》

作者：王振义

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