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EHACRISPR治疗遗传性血

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年6月16日/医麦客新闻eMedClubNews/--日前，CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals公司在年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布了基于CRISPR基因编辑的自体造血干细胞疗法CTX的临床试验数据。

此次公布的数据来自1/2期临床试验CLIMB-和CLIMB-，分别针对输血依赖性β地中海贫血(TDT)和镰状细胞病(SCD)，完成了CTX治疗TDT的临床概念验证以及展示了CTX治疗严重血红蛋白病的强大潜力。

CTX优异的试验数据

CTX是一款CRISPR体外编辑的研究性疗法，即在体外利用CRISPR/Cas9通过电穿孔引入患者自体造血干细胞，切割一种能够抑制胎儿血红蛋白（HbF）表达的BCL11A基因，使得造血干细胞能够产生含有高水平HbF的红细胞，代替成人血红蛋白为机体供氧。HbF是一种可以携带大量氧的血红蛋白，通常在出生时表达，成年后被置换为成人血红蛋白（HbA）。

CTX是基于和Vertex公司之间的共同开发和商业化协议开发的，CTX是一种实验性的、自体的、CRISPR基因编辑的造血干细胞疗法，目前正在欧洲和美国对TDT或SCD患者进行1/2期临床试验CLIMB-和CLIMB-，旨在评估单剂量CTX对18至35岁TDT和严重SCD患者的安全性和有效性。

此外，CTX已经获得FDA授予的再生医学高级疗法（RMAT）、FDA和EMA授予的孤儿药、以及FDA授予的快速通道称号，以治疗TDT和SCD。

CLIMB-

患者1：该患者的数据在年首次公开；该患者具有β0/IVS-I-基因型，在同意进行临床试验前，每年需要输注34个单位红细胞，患者1在CTX输注后33天内达到中性粒细胞定植，在输注后37天内获得血小板定植。有两个严重的不良事件，但临床首席研究员不认为它们与CTX有关；一种是嗜中性白血球减少引起的肺炎和与白消安调节相关的静脉闭塞性肝病，两者均得到了解决。

新数据显示：CTX输注15个月后，该患者不需要输血，其总血红蛋白水平为14.2g/dL，胎儿血红蛋白为13.5g/dL，F-细胞（表达胎儿血红蛋白的红细胞）为.0％；六个月时的骨髓等位基因编辑率为78.1％，一年时为76.1％。

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患者2：该患者具有β0/IVS-II-基因型，在参加临床试验前，每年需要输注61个单位红细胞。患者2在CTX输注后36天内达到中性粒细胞定植，在输注后34天内获得血小板定植；依然经历了两个严重不良事件，但临床首席研究员同样不认为它们与CTX有关；一是肺炎和二是上呼吸道感染，两者均得到解决。

数据显示：CTX输注5个月后，该患者不需要输血，其总血红蛋白水平为12.5g/dL，胎儿血红蛋白为12.2g/dL，F-细胞（表达胎儿血红蛋白的红细胞）为99.4％。

▲两名TDT患者的血红蛋白水平（图片来源：globenewswire）

在针对TDT的1/2期临床试验CLIMB-中，已经有5名患者接受了CTX输注，所有患者均已成功定植。此外，CLIMB-现在已经扩展为允许招募β0/β0患者，并且正在扩展为允许招募年龄为12岁或12岁以上的儿科患者。

CLIMB-

针对SCD的CLIMB-总共进行了2例患者给药，并且两名患者均已成功植入。目前只公布了一名SCD患者的试验数据。

该SCD患者每年发生7次血管阻塞性危象(VOCs)。CTX输注后30天，患者达到中性粒细胞和血小板定植。该患者经历了三个严重的不良事件，中性粒细胞减少引起败血症、胆石症和腹痛，这些也都是白消安(busulfan)调节的结果，与CTX无关，并且通过治疗后都得以解决。

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CTX输注9个月，该患者没有发生VOC，没有输血，总血红蛋白水平为11.8g/dL，胎儿血红蛋白46.1%，F-细胞99.7%。6个月时，骨髓等位基因编辑率为81.4％。

▲SCD患者的血红蛋白水平（图片来源：globenewswire）

年3月，由于COVID-19大流行，美国和欧洲的临床试验站点暂停了试验计划，目前双方公司正在某些临床站点重新启动试验，CLIMB-和CLIMB-临床试验正在进行中，输注CTX后将随访患者2年。两家公司预计将在年下半年提供更多数据。

SarahCannon研究所的主治医生HaydarFrangoul表示：“在我照顾SCD和TDT患者的25年经历中，我看到了这些疾病对患者的严重影响，并对CTX的初步结果感到鼓舞，这些结果从本质上证明了对SCD和TDT的功能治愈。”

CRISPR公司首席执行官SamarthKulkarni博士说：“有了这些初步数据，我们开始看到CTX的持久性和有效性的初步证据。并且这些证据代表了CRISPR/Cas9疗法作为治疗严重疾病的潜在转化药物的潜力。”

同时Vertex公司董事长、总裁兼首席执行官JeffreyLeiden博士也表示说：“我们今天宣布的数据是惊人的，完成了CTX在TDT的临床概念验证。尽管还处于早期阶段，但是这些数据标志着CTX和基因编辑领域的一个重要里程碑。我们本次在EHA公布的结果补充了先前公布的数据，表明CRISPR/Cas9疗法有潜力成为治疗严重遗传疾病的（如TDT和SCD）的治疗方法。”

CRISPR疗法步入临床

随着CRISPR基因编辑技术的发展，从去年开始，基于CRISPR技术的人体临床试验陆续展开。这其中，CRISPR技术领域三大上市公司EditasMedicine、CRISPRTherapeutics、IntelliaTherapeutics以及宾夕法尼亚大学的研究机构在其中扮演了重要角色。

年4月，Intellia公司宣布，FDA已经接受了基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的工程细胞疗法OTQ治疗SCD的IND（investigationalnewdrug）申请，该申请由其合作伙伴诺华（Novartis）提交，同时也触发了其对Intellia公司的一项里程碑付款。

年3月，EditasMedicine和合作伙伴艾尔建(Allergan)宣布其CRISPR疗法AGN-(EDIT-)治疗Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者的I/II期临床试验Brilliance在OregonHealthScienceUniversity(OHSU)CaseyEyeInstitute完成了首例患者给药，该眼科研究所是世界公认的眼科学术中心。这项临床试验也是全球首个在体CRISPR基因编辑临床研究。

6月12日，EditasMedicine宣布了其SCD项目EDIT-的临床前概念验证研究的结果，显示了EDIT-能为SCD患者带来益处。此外，该公司预计将于今年年底提交EDIT-的IND申请。

除了企业，另外不得不提的是，美国宾夕法尼亚大学（UniversityofPennsylvania）的研究团队也在年4月开启了应用基于CRISPR技术改造过的T细胞疗法（NYCET细胞疗法）治疗癌症（多发性骨髓瘤和肉瘤）的人体临床试验，并于年11月6日在美国血液学学会（ASH）会议公布了一份研究摘要，这也是该研究第一个临床试验的早期数据。年2月6日，美国宾夕法尼亚大学EdwardA.Stadtmauer等人在Science在线发表的NYCET细胞在人类I期临床试验的结果显示，多重CRISPR/Cas9编辑工程改造的T细胞在难治性癌症患者中的安全性和可行性。该研究数据涉及的3名参与者，2名患有难治性晚期骨髓瘤（多发性骨髓瘤），1名患者患有难治性转移性肉瘤，且对之前的多种治疗无有效反应。据悉，Stadtmauer团队将陆续在18名癌症患者身上进行试验，预计将会持续到年。而在国内，早在年，医院肿瘤学家卢铀教授研究小组率先开展的全球首例CRISPR/Cas9临床研究，利用该技术敲除了来自肺癌患者T细胞的PD-1。目前，医院机构也利用PD-1敲除的T细胞（基于CRISPR/Cas9技术）治疗前列腺癌、膀胱癌和肾细胞癌等的试验也在启动中。

此外，正如SamarthKulkarni博士所说的那样，CRISPR疗法正在开发针对不同的适应症的疗法，除了遗传疾病（例如SCD和TDT），还在传染性疾病（例如HIV）、病毒性传染病（例如病毒性角膜炎）、肿瘤等诸多领域取得越来越多的出色成绩。