艾滋病的难兄难弟隐球菌病

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艾滋病是全球最严重的公共卫生问题，每年全球艾滋病人死亡数量达万人．在我国，艾滋病是死亡率最高的法定传染病，近几年死亡人数均超过当年因其他传染病死亡人数的总和．疾病谱研究显示，严重机会性感染是艾滋病患者死亡的主要原因．我国发病率和病死率较高的机会性感染包括结核病、隐球菌病、肺孢子菌肺炎、弓形虫脑炎、巨细胞病毒病和马尔尼菲蓝状菌病，分别占艾滋病住院病例和死亡病例的90％以上.

隐球菌病（cryptococcosis）是一种由隐球菌（cryptococcus）感染引起的深部真菌病，可累及全身多个系统，具有高致死性和高致残性的特点．

隐球菌病是艾滋病病人常见的机会性感染，是其主要致死原因之一．即使在抗反转录病毒治疗较为普及的今天，隐球菌病仍然是世界各国面临的严峻公共卫生问题，特别是资源有限的国家和地区．发病机制荚膜多糖是隐球菌的主要致病因子，可抑制人体免疫细胞的吞噬，促使和诱导免疫无应答，降低人体对病原菌的抵抗力．此外，黑素和磷脂酶Ｂ１也是隐球菌的重要致病因子．隐球菌具有嗜中枢神经系统性，可穿透血脑屏障，引起中枢神经系统感染，隐球菌对儿茶酚胺的消耗可能是其嗜中枢神经系统的原因．隐球菌性脑膜炎患者出现颅内高压的可能机制包括：

隐球菌产生大量的荚膜多糖，聚集于蛛网膜绒毛和蛛网膜下腔，阻塞脑脊液循环通路；

隐球菌感染所致炎症造成蛛网膜绒毛的堵塞，加重脑脊液循环受阻．

大量的荚膜多糖覆盖于脑表面甚至渗入脑实质内，在柔软有弹性的脑组织套上了一层“坚硬的外壳”，使其顺应性下降或丧失，导致脑室系统不能随颅内压升高或脑脊液增多而代偿性扩大．

传播途径隐球菌感染途径主要有４种：吸入空气中气溶胶化的隐球菌孢子，孢子入肺可随血液到达全身，此为最主要途径；皮肤开放性创面接触；误食带菌食物，由胃肠道播散引起感染；器官移植．易感人群人类对隐球菌普遍易感，不同类型隐球菌针对的易感人群有所差异．

新型隐球菌主要感染免疫缺陷人群，如HIV感染者（特别是ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞＜１00个／ｕL人群）或长期服用免疫抑制剂者等．

临床表现

艾滋病合并隐球菌病可发生在患者的各个器官及系统，也因累及的部位不同而有不同的临床表现，同时累及多种部位的播散性隐球菌病在该人群也较为常见．

01隐球菌抗原血症隐球菌抗原血症是指血液中可检测出隐球菌抗原，而患者缺乏临床症状和体征，脑脊液检测结果也没有异常发现的一种感染状态．常见于ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞＜１００个／μＬ的HIV感染者，也可见于ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞＞１００个／μＬ甚至ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞＞２００个／μＬ的HIV感染者．隐球菌抗原血症实际上可能是隐球菌病的早期阶段，若不进行干预，相当比例的抗原血症者可发展为显性隐球菌病（特别是隐球菌脑膜炎）甚至导致死亡．即使在有效ＡＲＴ治疗情况下，抗原血症者病死率亦显著高于无抗原血症的HIV感染者．0隐球菌性脑膜炎隐球菌性脑膜炎是中枢神经系统隐球菌病最常见的一种表现形式．症状和体征包括头痛、发热、恶心呕吐、颅神经病变、意识改变、记忆力减退和脑膜刺激征等，通常是亚急性起病．颅神经病变多由颅内压增高引起，在早期表现为一过性视物模糊、黑矇、视力下降、外展神经麻痹、复视障碍及搏动性耳鸣等，晚期可进展为失明或听力丧失．头痛、发热、恶心呕吐是艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者最常见的３种临床表现，其次为颅神经病变、意识改变、嗜睡、记忆力减退等，而脑膜刺激征发生率并不高．03肺隐球菌病时常表现为咳嗽、咯痰、呼吸困难、胸痛、发热和体重减轻等，严重者也可能出现咯血和急性呼吸窘迫综合征等．在艾滋病患者中，肺隐球菌病的临床表现比非HIV感染者的表现更严重并且发病率更高，进展更迅速，更容易发生急性呼吸窘迫综合征．04皮肤隐球菌病皮肤隐球菌病可分为原发性皮肤隐球菌病和继发性皮肤隐球菌病，两者的区别主要在于首发部位在于皮肤还是除皮肤外的其他器官．皮肤隐球菌病在临床上的表现多种多样，可能表现为溃疡、大片红斑、痤疮、紫红色结节，伴或不伴病变周边水肿及疼痛．通常为单个病变，大小由直径几毫米到几厘米不等，部分病例也表现为多个病变融合成大片，四肢比躯干更常见．继发性皮肤隐球菌病的出现通常预示着播散性隐球菌病的发生．艾滋病患者通常很少发生原发性皮肤隐球菌病，多为播散型隐球菌病的皮肤病变．05其他部位隐球菌病除上述部位外，隐球菌还可以侵袭淋巴结、眼部等．淋巴结隐球菌病发病率较低，最常见的发病部位是颈部淋巴结，可引起淋巴结肿大、疼痛等．眼部隐球菌病多表现为畏光、复视、视神经乳头水肿、眼麻痹以及暂时性或永久性视力丧失．这些症状和体征是隐球菌直接侵入眼部造成炎症或颅内压增高引起．另外，生殖器官、泌尿道、甲状腺、肾上腺、头颈部、乳房、骨骼和关节、肌肉等部位也可发生隐球菌感染，但表现均不特异．更为罕见的是，个别艾滋病患者还可能出现肝脏的隐球菌感染，表现为肝功能异常．06播散性隐球菌病晚期艾滋病人群由于免疫力极度低下，感染隐球菌后极易播散到不同部位，引起相应临床表现．中枢神经系统和呼吸系统是最常见的受累部位，具体临床表现会因受累部位与程度不同而呈现复杂性，通常会以一个或两个部位临床表现更为突出．07隐球菌病与其他病原体混合感染免疫力极度低下的晚期艾滋病患者常发生某个部位多种病原体的混合感染或多重感染．例如，中枢神经系统可发生隐球菌与分枝杆菌或弓形虫的混合感染甚至三重感染，肺部亦可发生隐球菌与分枝杆菌、肺孢子菌或多种细菌的多重感染，这些混合感染进一步增加临床表现的复杂性与多样性.预防不论CD4＋Ｔ淋巴细胞计数水平如何，所有HIV感染者均不建议对隐球菌感染进行药物预防（即一级预防），对CD4＋Ｔ淋巴细胞计数＜00个／μｌ的HIV感染者进行隐球菌抗原常规筛查可能是最佳预防策略．明确诊断为隐球菌感染的艾滋病患者，应在诱导治疗之后进行维持治疗（即二级预防），最常用方案是口服氟康唑，直至达到以下目标后至少３个月：（１）患者ＡＲＴ依从性良好；（２）CD4＋Ｔ淋巴细胞计数＞个／μＬ；（３）HIV病毒载量低于可检测线．如果病毒载量检测不可及，维持治疗应持续到患者ART依从性良好且CD4＋Ｔ淋巴细胞计数＞00个／μＬ．多数情况下，维持治疗的疗程应至少１年．我是感染HIV了吗？通过什么感染的？属于高危行为吗？