神经遗传性疾病的分子遗传学与产前诊断

遗传性疾病（inheriteddiscase，gencticdisorder）或简称遗传病，是由于生殖细胞、受精卵与体细胞内遗传物质的数量、结构或功能改变而罹患的疾病。神经遗传病（neurogencticdisorder）是由于遗传物质的数量、结构或功能改变，使发育的个体出现以神经系统功能障碍为主要临床表现的疾病。

一、神经遗传病概述

（一）神经遗传病的分类：神经遗传病依据遗传方式分为4大类

1.染色体病：由染色体数目或结构异常所致，如唐氏综合征患者体细胞中增加了1条21号染色体。

2.单基因遗传病：单个基因发生碱基替代、插人、缺失、重复或动态突变引起的疾病。遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐性、X连锁显性和动态突变性遗传等。临床常见的单基因遗传病包括假肥大型肌营养不良、苯丙酮尿症、腓骨肌萎缩症和佩梅病等。其中有些疾病是已知的生化异常而致病，例如苯丙酮尿症（phenylkctonuris,PKU）是12q24.1染色体的苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxylase，PAH）基因突变所致，该基因编码的苯丙氨酸羟化酶缺乏或活性减低，导致苯丙氨酸代谢障碍而致病；有些疾病目前只发现由基因突变所致，例如佩梅病是由于蛋白脂蛋白1（proteolipidprotein1，PLP1）基因突变而致病。

3.多基因遗传病：由1个以上基因突变的累加效应与环境因素相互作用所致的疾病。常见的神经系统多基因遗传病包括不明原因智力运动发育迟缓、癫痫、偏头痛和脑动脉硬化症等。

4.线粒体遗传病：由线粒体DNA突变所致，为母系遗传性疾病，包括线粒体肌病、线粒体脑病与线粒体脑肌病等。

（二）神经遗传病的临床表现：神经遗传病的临床表现分为共同性表现和特征性表现。

1.共同性表现：智力运动发育迟滞、抽搐、眼球震颤、语言障碍、行为异常、不自主运动、共济失调、肌张力异常、肌萎缩和感觉异常，以及面容异常、五官畸形、脊柱裂、弓形足、指趾畸形、皮肤毛发异常和肝脾肿大等。

2.特征性表现：肝豆状核变性的K-F环、黑矇性痴呆的眼底樱桃红斑、共济失调毛细血管扩张症的结合膜毛细血管扩张、结节性硬化症的面部血管纤维瘤等。

（三）神经遗传病的诊断：神经遗传病的诊断依赖于病史、症状、体征及常规辅助检查，包括生化、电生理、影像学和病理检查等，这些是疾病诊断及鉴别诊断的基础。此外，系谱分析（pedigreeanalysis）是遗传病诊断的重要依据，遗传学检测方法如染色体检查、DNA和基因产物分析等可为诊断提供重要的证据，成为确诊的关键。

（四）神经遗传病的治疗：随着医学的发展，能够医治的遗传病逐渐增多，早期诊断并及时治疗可使症状减轻或缓解，如肝豆状核变性患者，用铜的螫合剂青霉胺治疗促进体内铜排除，苯丙酮尿症患儿用低苯丙氨酸奶粉和苯丙氨酸降氨酶治疗等。基因治疗（genetherapy）是应用基因工程技术替换、增补或校正缺陷基因达到治疗遗传病的目的。引入外源性基因的方法是利用病毒载体把正常基因携带到靶细胞中，并产生有生理效应的表达。随着人类基因组计划完成、分子遗传学发展以及神经系统遗传病的病因和发病机制阐明，预期基因治疗将在遗传病治疗方面发挥重要作用。其他治疗如神经营养药物饮食疗法、酶替代（如黏多糖Ⅰ型和Ⅱ型）、康复和手术矫正等有一定的疗效。

（五）神经遗传病的预后：大多数神经遗传病在30岁前出现症状，目前尚无有效的治疗方法。预后不良。

（六）神经遗传病的预防：由于神经遗传病治疗困难，疗效不满意，所以预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚、推行遗传咨询、携带者基因检测、产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿活产。

二、常见神经遗传病的分子遗传学检测与产前诊断

医院儿科于年起开展了部分神经遗传病的分子遗传学检测。现以佩梅病（Pelizaeus-Merzbacherdisease，PMD）为例阐述如何实施神经遗传病的分子遗传学检测与产前诊断。

（一）佩梅病概述：佩梅病是由于PLP1基因突变导致的中枢神经系统髓鞘形成障碍性疾病，为X连锁隐性遗传方式。其典型临床表现为婴幼儿期发病的眼球震颤、肌张力低下、共济失调及进行性运动功能障碍，常伴有认知功能的损害。佩梅病是严重的致死、致残性神经遗传病，患者寿命均较短，严重者仅能存活至几岁，甚至新生儿期死亡。其发病率在美国为1/-1/，我国尚缺乏发病率的相关资料和研究。根据临床表现程度从重到轻，将佩梅病分为先天型、中间型与经典型，见表2。头颅磁共振成像（magnaticresonanceimaging，MRI）对佩梅病诊断具有重要意义，具有髓鞘发育不良或髓鞘完全无发育的特征性改变，主要表现为脑白质T2加权像和Flair像弥漫性高信号。

（二）佩梅病的基因突变分析：对于临床疑似佩梅病的患儿需行PLP1基因检测以确诊。年本课题组首次在国内对一个佩梅病大家系进行了PLP1基因诊断与报道，并于年至今临床诊断佩梅病共76例，完成PLP1基因突变分析60例（其余患者基因分析正在进行之中），其中基因确诊57例。PLP1突变类型多样，约有种与佩梅病相关，包括重复突变、点突变、剪切位点突变及缺失突变等。以重复突变最为常见。占佩梅病患者总数的50%-70%，点突变占佩梅病患者总数的10%-25%。因此。佩梅病患者的基因检测策略是首先检测PLP1重复突变。

（三）佩梅病的产前诊断与遗传咨询

佩梅病先证者诊断明确后，应进行家系分析，明确该家系中的遗传方式，进行产前诊断与遗传咨询。

1.产前诊断：医院儿科制定的佩梅病产前诊断流程图见图1。先证者经分子遗传学检测确诊，先证者的母亲再次妊娠后，签署知情同意书，采集胎儿绒毛或者羊水脱落细胞提取DNA，依据先证者分子遗传学诊断所用方法来进行胎儿的基因诊断，性别决定区域Y（aexdeterminingregionY，SRY）用于胎儿性别鉴定，DXS、DX与AR分别为X染色体上短重复序列标签，用于检测胎儿的生物学父母以及是否有母血污染。

2.遗传遗传咨询是帮助人们理解和适应遗传因素对疾病的作用及其对医学、心理和家庭影响的程序。这一程序包括：通过对家族史的解释来评估疾病的发生或再发风险率；进行相关疾病的实验室检测、治疗处理及预防宣教，并提供与疾病有关的各种可以求助的渠道和研究方向；辅导促进知情选择和对所患疾病及其再发风险的逐步认知和接受。对于具有产前诊断指征者均需进行遗传咨询。

随着现代检测技术的进步，对遗传病的认识不断深入，特别是近年来普遍开展的遗传病筛查，使得遗传咨询的应用范围不断扩展。可以预见。在遗传咨询基本原则不变的基础上，其内容将会不断更新，应用领域也会越来越广泛。

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