Science重磅宾大团队证明基于CRI

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年2月7日/医麦客新闻eMedClubNews/--2月6日，美国宾夕法尼亚大学EdwardA.Stadtmauer等人在Science在线发表一篇研究论文，这是该研究首次在人类的I期临床试验，结果显示了多重Crispr/Cas9编辑工程改造的T细胞在难治性癌症患者中的安全性和可行性。该研究数据涉及的3名参与者，2名患有难治性晚期骨髓瘤（多发性骨髓瘤），名患者患有难治性转移性肉瘤，且对之前的多种治疗无有效反应。

这款T细胞疗法称为NYCET细胞疗法。研究人员从通过抽血收集患者的T细胞开始，然后使用Crispr/Cas9编辑来敲除三个基因。

敲除两个编码内源性T细胞受体（TCR）链的基因TCRα（TRAC）和TCRβ（TRBC），以减少TCR配对错误并增强免疫细胞合成的癌症特异性TCR转基因的表达（NY-ESO-）；

第三个基因编辑敲除的是编码PD-的基因（PDCD），这是一个天然的检查点，有时会阻止T细胞执行其工作，敲除PD-增强免疫细胞的活性和持久性；

同时，利用慢病毒载体插入一个名为NY-ESO-的受体基因。NY-ESO-抗原是一种癌症睾丸抗原（CTA），正常组织中很少表达，但在多发性骨髓瘤（MM），肉瘤和黑色素瘤中异常表达。因此，它为T细胞疗法提供了一种特异性强，而毒副作用弱的靶标抗原。

▲NYCET细胞模式图（图片来源于：参考出处）

此前已经证明了Crispr/Cas9和TCRα，TCRβ和PDCD靶向gRNA可以通过电穿孔成功引入临床前模型中以破坏基因表达。因此，该团队开始了这项针对晚期难治性癌症患者的期临床试验，以评估安全性，可行性和活性。经Crispr编辑的T细胞仅在HLA-A*抗原存在时才有活性，该抗原仅在部分患者中表达。所以研究人员筛选具有HLA-A*并表达NY-ESO-和/或LAGE-抗原的成年人，其患有晚期多发性骨髓瘤（复发或难治至少接受3种既往治疗方案），滑膜肉瘤和黏液/圆细胞脂肪肉瘤-MRCL（转移性或无法手术的局部复发）并且具有适当的性能和器官功能。

此次的研究结果发现，将工程化的T细胞转移到患者体内，在所有三个基因组位点都进行了编辑，并实现了持久的移植。尽管检测到染色体易位，但频率随时间降低。修饰的T细胞可持续长达9个月，这表明在这些条件下免疫原性极低，证明了Crispr基因编辑用于癌症免疫疗法的可行性。

▲图片来源于：参考出处2

这项临床试验由CarlJune博士联合创建的Tmunity公司、Facebook创始人之一SeanParker先生创建的帕克癌症免疫疗法研究所（PICI）以及宾夕法尼亚大学联合进行。此次临床试验的主要负责人是肿瘤学家EdwardA.Stadtmauer。

年2月，宾夕法尼亚大学的研究团队就在美国血液学学会（ASH）会议公布了一份研究摘要，是该研究第一个临床试验的早期数据。据悉，Stadtmauer团队将陆续在8名癌症患者身上进行试验，预计将会持续到年。

▲EdwardA.Stadtmauer教授（图片来源：宾大