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微课堂遗传性心律失常长QT综合征基因

遗传性心律失常是一组编码心脏离子通道和其调控蛋白基因突变所致的，以心律失常、晕厥和猝死为主要临床表现的遗传性疾病，是40岁以下人群心脏性猝死的主要病因之一。近年来，随着基因检测技术的普及推广，遗传性心律失常已成为较成熟的临床心血管病亚专科。"心在线"医院刘念教授，进行遗传性心律失常即心脏离子通道疾病系列讲座。第一讲首先介绍长QT综合征的基因型与表型。

一、长QT综合征概述

1.定义

长QT综合征（LQTS）是以常规12导联心电图心率校正的QT延长和尖端扭转型室速为特征，以患者反复黑矇、晕厥，甚至猝死为临床表现的一组疾病。患者多为青少年，无器质性心脏病。来自意大利新生儿的一项调查数据表明，LQTS的患病率为1/。

2.分类

（1）遗传性LQTS：绝大多数为显性遗传，这意味着后代遗传父母的异常等位基因可能性为50%；隐性遗传极为罕见，大多伴先天性耳聋。

（2）获得性LQTS：通常在低钾血症和服用QT延长药物的基础上发生，如抗心律失常药物、某些抗生素、抗过敏药物等。虽然由某些外界因素导致，但大多数患者具有一定的遗传学背景。

二、基因学

1.基因突变

10多种编码心脏离子通道或其调控蛋白基因突变与LQTS有关，且这个数字还在持续增长。

KCNQ1、KCNH2和SCN5A3种基因与临床实践密切相关，同时是国际专家共识所推荐的LQTS检测基因，其分别对应LQT1、LQT2、LQT3。这三型在LQTS中检出率为75%，而其他少见基因的总体检出率＜5%。

KCNQ1、KCNH2分别编码心肌细胞的钾通道（IKs和IKr），其突变造成蛋白功能的缺失；而SCN5A编码心肌细胞钠通道（INa），突变造成蛋白功能增强（如上图所示）。

2.基因突变的不完全外显

携带致病性基因，但缺乏相应的临床表现，是遗传病中常见的临床现象。

在LQTS的家系中按照是否携带致病性基因分为，基因突变未携带者和基因突变携带者两组。并以QTC每20ms区间的患者人数作图，40%的基因突变携带者的QTC在正常范围内（如上图所示）。按照现有指南，这些QTc正常的基因突变携带者，也应诊断为LQTS。此类患者平时虽无QT延长，但可能在某些外界因素的作用下，如应激、服用某些药物，表现为QT延长和心脏事件。因此，在家系成员中进行基因筛查具有重要价值。

三、病理生理

1.动作电位时程（APD）延长

通常心肌细胞膜上离子流进出在心动周期中保持动态平衡，如果复极时内向离子流增加或外向离子流减少则导致APD延长，如LQT1和LQT2的突变造成外向钾离子流减少，LQT3突变造成内向钠离子流增加。在APD延长的基础上，易形成早期后除极和触发活动，即触发性心律失常。

2.易化因素

临床中一些因素会促进APD延长，在LQTS个体化管理和治疗中具有特殊意义。

包括：①慢频率：直接延长QT间期；②QT延长药物；③交感神经兴奋：交感神经兴奋时，正常心肌细胞复极时内向和外向离子流均增加，APD稍缩短，但钾通道突变后，不受儿茶酚胺调控，在交感神经兴奋时，外向离子流不增加；这种效应在LQT1中更明显，因此长QT综合征中，LQT1在交感神经兴奋时QT延长更显著，应用β受体阻滞剂的效果最好；④低钾血症：低钾可延长QT，发生低钾血症可显著减少KCNH2蛋白在心肌细胞膜上的分布，因此对LQT2影响最大；⑤性别：性激素可调控心脏离子通道，LQT2常见先证者为女性，症状重，父亲为突变携带者，QTc常处于临界值；LQT3男性症状较重。

四、常见的LQTS

1.LQT1

心电图：QT表现为T波高大和基底增宽（如上图所示）。

外显率：仅为55%，表明近一半的致病突变携带者QTc正常。因此，提高这部分患者的检出率是临床中所面临的重要问题。

心脏事件触发因素：运动占68%，是最主要诱因，其中游泳是一个较为特异的诱因，这与前面介绍的KCNQ1突变失去儿茶酚胺调控机制相符合；较少的心脏事件是在睡眠/休息时发生。

β受体阻滞剂：治疗效果较好，治疗前后心脏事件由39%下降至10%、心脏性猝死由2%降至1%。

2.LQT2

心电图：QT表现为T波切迹或双向（如上图所示），QTc较LQT1略长。

外显率：为70%，较高，心脏事件也较多。

心脏事件触发因素：情绪刺激占51%，特指突然的神经刺激，最典型为睡眠中被闹铃惊醒；睡眠/休息时发生占34%；运动诱发仅占15%（如上图所示）。

β受体阻滞剂：治疗效果较LQT1差，治疗前后心脏事件由58%下降至32%、心脏性猝死仅略有下降。

3.LQT3