基因治疗对治疗儿童失明症的作用是永久性的

有这样一群人，从出生开始就只能看见朦朦胧胧的亮光，而且，这亮光还会随着年岁增长逐渐衰弱，最终什么都看不见。这种罕见却残忍的疾病就是雷伯氏先天性黑蒙症。

-----------达医社

我们生活的世界多彩而美丽，红的花，绿的草，金灿灿的沙滩，碧蓝的大海……如果一辈子都无法体会到这种美好，只能生活在无边无际黑暗中，这样的生活我们甚至都无法想象。

而事实上，确实有这样一群人，从出生开始就只能看见朦朦胧胧的亮光，而且，这亮光还会随着年岁增长逐渐衰弱，最终什么都看不见。这种罕见却残忍的疾病就是雷伯氏先天性黑蒙症。

雷伯氏先天性黑蒙症，是一组遗传性视网膜营养障碍性疾病，是由至少19个不同的基因突变引起的，并且伴有早年失明。而这些突变的基因当中，RPE65基因的突变可以解释5-10%的雷伯氏先天性黑蒙症的隐性症状。

与大多数其他形式的遗传性视网膜营养障碍性疾病不同，那些由RPE65基因突变引起的雷伯氏先天性黑蒙症患者，根据视觉丧失的程度，有不成比例的正常外层视网膜结构,这为使用基因替代疗法恢复视力提供了一个“机会之窗”。

RPE65相关雷伯氏先天性黑蒙症的治疗策略从疾病的临床学和分子学鉴别开始,接着在诊断视网膜变性严重程度阶段的基础上进行预后的预测。重点要注意的是,严重程度不仅仅是与患者的年龄有关。可以用OCT进行无创性地疾病分期。感光层的平均厚度可以计算出来,患者的病情可以被分为轻度、中度或重度。这种分期方法是类似于组织活检,得出的“病理报告”是OCT对视网膜广泛区域中感光层轮廓测量的结果。从该疾病的延迟指数模型中可以估计出感光细胞的平均寿命。

而实际上，采用基因治疗RPE65相关雷伯氏先天性黑蒙症，在临床研究上已经取得了一致性成果，经治疗后的第一个月内就可以检测出视觉的恢复，其疗效可以持续1年到3年。

这种让人无法看到美丽世界的疾病终于有得治了，这下患儿的父母们该奔走相告欢呼雀跃，甚至已经摩拳擦掌跃跃欲试了。但是等下，我们需要了解一下，这种基因治疗的作用是永久性的么？答案却是否定的——治疗的稳定改善作用在持续1-3年之后就会逐渐退化。

一项来自美国的研究，对三位RPE65相关性雷伯氏先天性黑蒙症患者进行5到6年的治疗后随访调查结果，三位患者均接受了一只眼的中央凹外的视网膜下注射,另一只眼睛作为对照。三位患者治疗区域的视觉敏感度均有改善，并于治疗后的1~3年达到高峰，但令人失望的是，在这之后却有长达5到6年，视觉敏感性逐渐下降，还伴随有感光细胞的持续性死亡。尽管最初有所改善，经过治疗的视网膜与未经治疗的视网膜以同样的速度在退化。

那这种退化会不会是由于在做基因治疗时载体注入的剂量不够呢？一项英国主导的研究也对载体的剂量进行了进一步探索，研究涉及到12位RPE65相关雷伯氏先天性黑蒙症患者，八位病人中五位给予加大剂量的载体，这改善了他们视觉的敏感性,而在四位接受低剂量的病人中只有一位有改善。一项系统性加大剂量的研究向发生先天性RPE65基因突变的伯瑞犬中注射同种载体。研究显示剂量与反应间强烈的相关关系:载体的剂量达到最大时，RPE65的表达,11-顺式视黄醛产物,ERGb波振幅和视觉引导行为均出现最为明显的改善。我们还从这些研究中得出其它经验教训,包括对人类进行中央凹下注射的危险,这常常会降低视觉敏感性和引起黄斑变薄,这一结论与视网膜脱落导致的感光细胞的减少相一致。据发现，八位给予更高的载体剂量的患者中有五位出现免疫反应的证据,这表明剂量依赖性毒性限制了进一步增加剂量。

在科研阶段，也在鼠和狗模型上进行了广泛的预实验，实验结果表明,只要在疾病发生的足够早的阶段实现基因置换，视杆视觉和视锥视觉可以实现稳定和实质性的恢复。人类视觉的改善不能维持可能是由于需要更多的RPE65,或是由于一种更具侵袭性的疾病,或在可以实施治疗的后期。由表观遗传因素，或者免疫因素导致的载体表达下降也可能是原因之一。

在疾病的早期接受治疗的RPE65相关性雷伯氏先天性黑蒙症的狗在七年多以后仍能保持良好的存活质量。然而,人类疾病可能需要更高效的RPE65运载体,也许要使用慢病毒载体或一种新型rAAV载体。原则上,临床上常规的玻璃体内转运途径是理想的转运路线,只要外层视网膜可以被足够有效地转换,但这还有待实现。如果没有一个高效的载体转运系统和足够多的视网膜色素上皮细胞和感光细胞存活,治疗的成功将会是昙花一现。

目前，RPE65相关性雷伯氏先天性黑蒙症采用基因治疗应该是最先进最出效果的治疗方案了，但这个治疗结果仍然不尽如人意。对患儿亲人来说，这个结果确实稍稍有所失望，但更多的是——希望！我们知道，科研的发展就是在这样一步步的探索中逐渐从一片荒芜中走出一条路。

现在已经在动物实验上取得了稳定疗效，下一步就是探明在人体上出现回缩的原因所在，进而再找出应对方案，最终有一个最安全有效的治疗方案。我们对此难道不是满怀希望么？！

信息源：《新英格兰医学杂志》（《NewEnglandJournalofMedicine》）

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