细胞质溶酶体的结构和自噬功能

溶酶体的结构和功能

问题的提出今天新教材解读的内容是溶酶体，前面已经介绍了溶酶体的发现，这里主要是学习溶酶体的成分、结构和功能。新教材认为溶酶体存在于所有的动物细胞中，去除了真菌和某些植物细胞有溶酶体（以前找过资料，没有说植物细胞有溶酶体，但有溶酶体功能类似的细胞器，如糊粉粒等）。新教材增加了课外读年诺贝尔奖细胞自噬作用。问题：溶酶体有什么主要功能？如何发挥功能？和人类的哪些疾病有关联？01

典型试题解析

试题1：溶酶体的主要功能是吞噬消化作用。有两种吞噬作用：一种是自体吞噬，另一种是异体吞噬，如下图所示。请据此判断下列叙述错误的是（）

A．消除细胞内衰老的细胞器是通过自噬作用实现的

B．溶酶体参与抗原的加工处理过程

C．溶酶体与吞噬体的融合体现了生物膜具有流动性

D．巨噬细胞通过吞噬作用特异性识别抗原

解析：巨噬细胞不能特异性识别抗原，属于非特异性识别。在特异性免疫过程中，它起加工、处理和呈递抗原的作用，进而可被辅助性T细胞识别。故选D。

试题2：下图为细胞内某些蛋白质的加工、分拣和运输过程，M6P受体与溶酶体水解酶的定位有关。下列叙述错误的是（）

A．分泌蛋白、膜蛋白、溶酶体水解酶需要高尔基体的分拣和运输

B．M6P受体基因发生突变，会导致溶酶体水解酶在内质网内积累

C．溶酶体的形成体现了生物膜系统在结构及功能上的协调统一

D．若水解酶磷酸化过程受阻，可能会导致细胞内吞物质的蓄积

解析：分泌蛋白、膜蛋白、溶酶体水解酶都属于蛋白质，在核糖体合成后都需要经过内质网的加工以及高尔基体的分拣和运输，A正确；M6P受体与溶酶体水解酶的定位有关，且溶酶体来自于高尔基体，因此M6P受体基因发生突变，导致M6P受体不能正常合成，则会导致溶酶体水解酶在高尔基体积累，B错误；根据以上分析可知，溶酶体的形成体现了生物膜系统在结构及功能上的协调统一，C正确；据图分析，若水解酶磷酸化过程受阻，可能会导致细胞内吞物质的蓄积，D正确。故选B。

某些蛋白质在细胞内的运输和分拣

02

自噬体和自噬作用

自噬在机体的免疫、感染、炎症、肿瘤、心血管病、神经退行性病的发病中具有十分重要的作用。这一领域研究最热门的三类疾病是肿瘤、包括帕金森症在内的一些神经退行性疾病和免疫性疾病。

1.什么是自噬体？

20世纪50年代中期，科学家观察到细胞里的一个新的专门“小隔间”（这种隔间的学名是细胞器），包含消化蛋白质，碳水化合物和脂质的酶。这个专门隔间被称作“溶酶体”，相当于降解细胞成分的工作站。

比利时科学家克里斯汀·德·迪夫（ChristiandeDuve）在年因为溶酶体的发现，被授予诺贝尔生理学或医学奖。

60年代的新观察表明，在溶酶体内部有时可以找到大量的细胞内部物质，乃至整个的细胞器。因此，细胞似乎有将大量的物质传输进溶酶体的策略。

进一步的生化和显微分析发现，有一种新型的囊泡负责运输细胞货物进入溶酶体进行降解。发现溶酶体的科学家迪夫，创造了自噬（auotophagy），词源是auto（自）与phagein（吃）。从字面意思上看，就是自己吃自己的意思。这个词来描述这一过程。这种新的囊泡被命名为自噬体。

自噬体与溶酶体融合，把包裹着的分子倒入溶酶体的“消化液”中。经过消化，尚可利用的分子碎片将被送回细胞质，循环利用。细胞自噬过程是细胞成分降解和回收利用的基础。

细胞自噬过程示意图

2.自噬体的自噬作用

第一、异源自噬（吃外来物）。

当一些感染性的粒子进入细胞后，细胞就会启动自噬程序，清除异物。这在细胞消灭病原体上有着重要意义。

第二、细胞的自我修复（吃自己的成分）。

很多细胞活动都在细胞质中进行。由于生理生化反应多而复杂，经常产生大量残渣，致使细胞活动受到影响甚至停滞。

在这种情况下，自噬作用就非常重要：将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣衰老损伤的细胞器清除掉，并把消化后产生的大分子原料用于新细胞器的合成。恢复正常的细胞活动。这两种情况都能防止细胞非正常死亡。

第三、自噬作用导致细胞死亡（过于严重的自噬）。

自噬体有时候会一直吃一直吃直至细胞死亡，原因是细胞器的损坏程度过于严重，超出自噬作用的控制范围，细胞就不得不死亡，以维护整个生物体的利益。

3.研究自噬体的应用之一—抗癌

自噬作用本来是细胞自救的措施，有时候也会被坏人利用，比如癌细胞偶尔能激发自噬作用，达到“自救”的目的。

通常，抗癌疗法会诱导恶性细胞自杀，但在治疗过程中，放疗和化疗会诱发超常水平的自噬作用，赋予癌细胞抵抗治疗作用的能力。

因为肿瘤疾病进行化疗的目的是杀灭肿瘤细胞，但“聪明”的肿瘤细胞此时便会开启自身的自噬功能，通过“吞食”自身的组分来达到对抗化疗药物、努力存活的目的。

科学家因此提出了一种抗癌策略：在放疗或化疗期间，抑制肿瘤内部的自噬作用。目前，用于这种疗法的药物已处于临床试验阶段。

03

溶酶体的发生和结构

1.溶酶体的发生

初级溶酶体是在高尔基体以出芽的形式形成的。

内质网上核糖体合成溶酶体蛋白→进入内质网腔进行N-连接的糖基化修饰→进入高尔基体顺面膜囊→N-乙酰葡糖胺磷酸转移酶识别溶酶体水解酶的信号斑→将N-乙酰葡糖胺磷酸转移在1－2个甘露糖残基上→在中间膜囊切去N-乙酰葡糖胺形成M6P（6－磷酸甘露糖）配体→与反面膜囊上的受体结合→选择性地包装成初级溶酶体。

溶酶体发生示意图

2.溶酶体的结构

年Duve与Novikoff首次发现溶酶体。它是单层膜围绕、内含多种酸性水解酶类的囊泡状细胞器，其主要功能是进行细胞内消化。

具有异质性，形态大小及内含的水解酶种类都可能有很大的不同，标志酶为酸性磷酸酶。根据完成其生理功能的不同阶段可分为初级溶酶体，次级溶酶体和残体。

（1）初级溶酶体

直径约0.2－0.5um膜厚7.5nm，内含物均一，无明显颗粒，是高尔基体分泌形成的。含有多种水解酶，但没有活性，只有当溶酶体破裂，或其它物质进入，才有酶活性。

其水解酶包括蛋白酶，核酸酶、脂酶、磷酸酶、硫酸酯酶、磷脂酶类，已知60余种，这些酶均属于酸性水解酶，反应的最适pH值为5左右（如图）。

溶酶体膜虽然与质膜厚度相近，但成分不同，主要区别是：①膜有质子泵，将H+泵入溶酶体，使其pH值降低。②膜蛋白高度糖基化，可能有利于防止自身膜蛋白降解。

（2）次级溶酶体

这些都是消化泡，正在进行或完成消化作用的溶酶体，内含水解酶和相应的底物，可分为异噬溶酶体和自噬溶酶体，前者消化的物质来自外源，后者消化的物质来自细胞本身的各种组分。

（3）残体

又称后溶酶体，已失去酶活性，仅留未消化的残渣故名，残体可通过外排作用排出细胞，也可能留在细胞内逐年增多，如肝细胞中的脂褐质。

溶酶体的消化作用示意图

04

溶酶体的主要功能

溶酶体的主要作用消化作用，是细胞内的消化器官，细胞自溶，防御以及对某些物质的利用均与溶酶体的消化作用有关。

细胞内消化：对高等动物而言细胞的营养物质主要来源于血液中的水分子物质，而一些大分子物质通过内吞作用进入细胞，如内吞低密脂蛋白获得胆固醇，对一些单细胞真核生物，溶酶体的消化作用就更为重要了。

细胞凋亡：个体发生过程中往往涉及组织或器官的改造或重建，如昆虫和蛙类的变态发育等等。这一过程是在基因控制下实现的，称为程序性细胞死亡，注定要消除的细胞以出芽的形式形成凋亡小体，被巨噬细胞吞噬并消化。

自体吞噬：清除细胞中无用的生物大分子，衰老的细胞器等，如许多生物大分子的半衰期只有几小时至几天，肝细胞中线粒体的平均寿命约10天左右。

防御作用：如巨噬细胞可吞入病原体，在溶酶体中将病原体杀死和降解。

参与分泌过程的调节：如将甲状腺球蛋白降解成有活性的甲状腺素。

形成精子的顶体：顶体相当于一个化学钻，可溶穿卵子的皮层，使精子进入卵子。顶体是覆盖于精子头部细胞核前方、介于核与质膜间的囊状细胞器,其本质是来源于高尔基体的特化的溶酶体，外包单层膜，呈扁平囊状，内含糖蛋白和多种水解酶，是顶体反应相关酶的储存场所。

顶体反应示意图

05

拓展：溶酶体与疾病

1．矽肺

二氧化硅尘粒（矽尘）吸入肺泡后被巨噬细胞吞噬，含有矽尘的吞噬小体与溶酶体合并成为次级溶酶体。二氧化硅的羟基与溶酶体膜的磷脂或蛋白形成氢键，导致吞噬细胞溶酶体崩解，细胞本身也被破坏，矽尘释出，后又被其他巨噬细胞吞噬，如此反复进行。

受损或已破坏的巨噬细胞释放“致纤维化因子”，并激活成纤维细胞，导致胶原纤维沉积，肺组织纤维化。

2．肺结核

结核杆菌不产生内、外毒素，也无荚膜和侵袭性酶。但是菌体成分硫酸脑苷脂能抵抗胞内的溶菌杀伤作用，使结核杆菌在肺泡内大量生长繁殖，导致巨噬细胞裂解，释放出的结核杆菌再被吞噬而重复上述过程，最终引起肺组织钙化和纤维化。

3．各类贮积症

贮积症是由于遗传缺陷引起的，由于溶酶体的酶发生变异，功能丧失，导致底物在溶酶体中大量贮积，进而影响细胞功能，常见的贮积症主要有以下几类。

台-萨氏综合征：要叫黑蒙性家族痴呆症，溶酶体缺少氨基己糖酯酶A，导致神经节甘脂GM2积累，影响细胞功能，造成精神痴呆，2－6岁死亡。患者表现为渐进性失明、痴呆和瘫痪，该病主要出现在犹太人群中。

II型糖元累积病：溶酶体缺乏α-1,4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶体中积累，导致心、肝、舌肿大和骨骼肌无力。属常染色体缺陷性遗传病，患者多为小孩，常在两周岁以前死亡。

Gaucher病：又称脑苷脂沉积病,是巨噬细胞和脑神经细胞的溶酶体缺乏β-葡萄糖苷酶造成的。大量的葡萄糖脑苷脂沉积在这些细胞溶酶体内,巨噬细胞变成Gaucher细胞，患者的肝、脾、淋巴结等肿大，中枢神经系统发生退行性变化，常在1岁内死亡。

细胞内含物病：一种更严重的贮积症，是N-乙酰葡糖胺磷酸转移酶单基因突变引起的。由于基因突变，高尔基体中加工的溶酶体前酶上不能形成M6P分选信号，酶被运出细胞。这类病人成纤维细胞的溶酶体中没有水解酶，导致底物在溶酶体中大量贮积，形成所谓的“包涵体”。另外这类病人肝细胞中有正常的溶酶体，说明溶酶体形成还具有M6P之外的途径。

4．类风湿性关节炎

溶酶体膜很易脆裂，其释放的酶导致关节组织损伤和发炎。

新教材解读：细胞质中细胞器之间的分工合作

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王甫荣