珍藏版Nature综述从靶点发现到临

编译、撰文

存中一贯

在现代医学发展过程中，许多治疗策略有了巨大进展，但仍旧需要更多的治疗方案来预防和治疗许多常见疾病或者罕见疾病。药物开发是一项漫长、充满风险且花费高昂的工作。在人体试验的药物中，近乎90%没有获得批准，主要因为这些药物的疗效不佳。总结新药推向市场的费用：在过去五年中，排名前15的制药公司为他们推出的个新药的研发支出了高达亿美元，如此低的成功率每年都会带来数百亿美元的社会成本。

药物开发失败可能归因于我们对人类疾病的生物学基础理解的差异，过度依赖非人类模型，以及药物的特异性低、药理学特性差或者不良反应强等缺陷。一些缺陷或可通过人类分子遗传性特征来改进，致病突变体将有望带来新的靶点并用于新药的研发。为此，无论是公共机构还是私营企业都在过去三十年中投资开展了大量的大型基因计划。近些年，人类基因组测序以及高通量测序技术获得突破进展，除了增强了我们对癌症基因异常的深入理解之外，还使我们了解了超过个罕见的、单基因疾病的分子基础。除此之外，这些技术进展也使我们了解了成千上万的基因变体和复杂的、多基因常见疾病之间的联系。

近期，来自加拿大麦吉尔大学的VincentMooser带领团队在Nature杂志以Fromtargetdiscoverytoclinicaldrugdevelopmentwithhumangenetics为题总结了基于分子遗传基础的药物研发的一般过程，以及在此过程中存在的一些问题，为未来药物研发提供了理论指导。

1、基因驱动疗法

量化遗传学对生物技术好制药行业决策的全面影响时困难的，因此，本文分析内容限制在已经上市的药物上，并符合“基因驱动”的定义，即这些药物的开发始于已知的人体基因调控靶标，这些药物的靶基因和适应症之间已经建立了直接的遗传证据。同时，本文的分析排除了激素疗法、抗菌剂、维生素以及矿物质，另外还排除了与内在表型仅存在间接联系的药物。考虑到原始基因驱动与衍生疗法的批准之间至少相隔五年，研究人员还排除了那些首次报道靶标基因调控关系在五年及以内的药物。

基于以上设定，研究人员分析了来自OpenTargets，DrugBank以及FDA（TheUSFoodandDrugAdministration）批准药物相关数据，总共找到了个被FDA或者EMA（EuropeanMedicalAgency）批准的药物。去除抗肿瘤药物（）、抗感染和抗寄生虫药物（）、激素制剂（）、维生素和同系物（90）以及未知靶点的药物（），最终纳入研究人员分析的药物有种，这些药物都是靶向能够编码蛋白的相关基因。大多数药物（/,74%）通过多个靶标起作用，许多药物不止有一个适应症（/,77%），并产生个药物-靶点-基因适应症三联体。对药物分类后（小分子、生物或者基因疗法），研究人员最终选定了针对40个靶点的47个一线药物进行分析，这些药物符合研究人员对基因驱动的定义。这40个靶点基因主要和慢性适应症相关，其中26个与代谢紊乱相关，剩下的14个则属于其他疾病范畴。另外，这40个靶点基因中，大部分在第一次人类基因组测序之前已被克隆（38/40）或者其功能被报道（35/40）。从基因功能被报道至一线临床治疗方案确定的平均时长为25年。尽管潜在治疗靶点基因被鉴定后不一定立即启动药物发现活动，但这一差距仍然反应了从靶点发现到药物开发上市之间漫长的滞后时间。

2、矫正单基因疾病

研究人员发现，大多数被批准用于罕见疾病治疗的一线治疗方案（31/36）都是设计恢复拯救靶基因的功能丧失突变引起的缺陷。基因功能丧失的补救可以通过基因产物的药理学给药来实现，比如某些代谢疾病可以通过酶替代疗法来达到部分拯救的作用。基因和RNA疗法在许多疾病中得到长足发展，包括基因沉默、替代或者编辑等多种作用方式。例如，通过RNAi（double-strandedRNA-mediatedinterference）或者反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotides,ASOs）可实现对特定基因的沉默。Milasen是第一个成功的ASO药物，它用于治疗CLN7基因的罕见突变引起的Batten疾病。迄今为止，已有13种RNAi和ASO治疗方案获得批准。

基因替代疗法主要是在关键蛋白表达受损或者异常的细胞中，通过插入功能性基因片段以达到瞬时表达或者持久表达的疗法。年，alipogenetiparvovec作为一种治疗家族性脂蛋白酶缺乏症的药物，称为欧洲获批的第一种基因替代疗法。基因编辑是利用可编程的核酸酶如锌指核酸酶、CRISPR-Cas9等系统对目标基因进行编辑的疗法。目前，几种基因编辑方式正在高速发展中，例如EDIT-是一种基于CRISPR开发的针对先天性黑蒙（Lebercongenitalamaurosistype10）疾病的药物。

3、模拟功能丧失变体

研究人员的研究对象中，有两种针对罕见疾病以及四种针对常见疾病的抑制剂，其开发策略是模拟致病基因功能丧失突变的功效。CCR5抑制剂是一个很好的例子，它是根据有些具有CCR5突变的基因在面临HIV感染时能够免于遭受AIDS疾病，因此CCR5抑制剂在年被FDA批准用于HIV感染的治疗。与之类似，SOST基因失活突变会导致骨量增加，因此SOST抑制剂被用于骨质疏松治疗，其抑制剂romosozumab在年获得批准。

4、基因驱动的药物再开发

同一个基因可能关联许多不同的适应症，因此针对某个基因开发的药物可能也适用于其它和此靶基因有关的疾病。一个例子是5α还原酶抑制剂，这个药物最初开发是被用于治疗前列腺增生，但后来发现其也对男性脱发有治疗效果。磺酰脲类药物最初被用于治疗2型糖尿病，现在也适用于治疗有磺酰脲受体基因突变引起的一种罕见新生儿糖尿病。这样的例子还有很多，比如IL-23抑制剂，可以同时治疗银屑病以及克罗恩病（Crohn’sdisease）等。

5、高影响变体的信息量

上述例子表明了基因和基因组的开发将有助于发展新的药物靶点和适应症，无论是基因驱动的直接药物开发还是基于基因调控的药物再开发都依赖于靶标基因罕见变体的发现和鉴定，这些观察说明了罕见变体的高信息含量。罕见变体的发现有几种方式，一是统计分析，通过对足够多的表型携带者进行鉴定，以得出不同变体之间的遗传关联，这需要足够多的人进行外显子测序，以得到足够多的数据。二是研究祖先基因的差异，同一个祖先基因在不同群体之间的变异频率可能有很大差异，一个祖先基因在某个群体中的罕见变异可能在另一个群体中比较常见。三是利用祖先群体，在这些群体中，由于基因漂移，可以发现更高流行率的罕见变异。

6、常见变体的新功能

迄今为止，常见变体在新药开发中的作用没有罕见变体大，但是他们对药物再利用的作用非常明显。不过，一些基于常见变体和疾病之间联系进行的新药研发正在慢慢出现。例如，PNPLA3的常见变体IM与非酒精性脂肪肝存在联系，它导致血液中肝酶水平的增加，基于此开发的PNPLA3抑制剂正被用于治疗肝脏疾病的临床试验中。GWAS技术的深入研究和应用扩充了常见变体在药物开发中的潜在作用。

7、生物数据库的强大和限制

根据基因组信息和表型的联系，一些大型的生物数据库已经建立起来，包括英国的ProjectandUKBiobank、美国的AllofUs、爱尔兰的deCODE、日本的BioBank、芬兰的EstonianBiobank和FinnGen等。UKBiobank已经收集了超过个志愿者的基因组数据和健康信息，包括基因组、代谢组以及蛋白质组数据等，且这些数据库的数据仍在继续收集添加。这些数据库的研究对我们理解遗传和环境因素对疾病的影响具有重要作用。除了促进致病突变体的发现之外，这些生物数据库还非常适合揭示罕见的、具有疾病保护作用的失活变体，像上述例子一样导致新的治疗策略的发现。例如，来自英国、美国以及墨西哥的超过个个人的外显子测序数据显示，每个人中有4个人是GPR75失活突变的杂合子携带者，这些人比常人患肥胖的比率低54%，表明抑制GPR75可能用于治疗肥胖。

不过，现在大多数数据库中的信息主要来自欧洲血统的人群，来自一个群体的遗传发现并不总是可以推广到其他人群，这可能会影响我们对疾病负担的理解、遗传风险模型的准确性或者对药物的反应等，因此，人群数据缺乏多样性是当前数据库信息的一个缺陷，这可能会加剧不同群体间医疗保健的不平等。

8、将遗传学整合进入临床药物开发

鉴于目前正在出现大量新的、经过基因验证的潜在药物靶点，需要新的方法来研究化合物，以降低临床药物开发成本和时间，增加药物批准的可能性。将遗传性和基因组学整合进入临床药物开发过程有望解决上述问题。遗传性能够用来筛选对药物有最佳反应倾向的病人，因此能够减少临床试验时间，降低成本。

图1药物开发的一般流程

综上所述，在现代药物开发过程中，通过大数据库筛选鉴定罕见基因变体，并研究其与疾病发生之间调控关系是许多药物开发的关键步骤，因此，扩大基因组数据库，将遗传学整合进入临床药物开发过程等都能促进药物的成功开发和被批准率。

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