FDA批准首款体内基因治疗药物上市后，

今天是年9月1日

农历七月二十二

医麦客：基因治疗引领光明

年9月1日/医麦客eMedClub/--年12月19日，FDA批准了全球首款体内基因治疗药物VoretigeneNeparvovec（Luxturna?），这在基因治疗领域创造了历史。Luxturna由SparkTherapeutics研发，用于治疗Leber先天性黑蒙2型（LCA2）的患者，这是一种由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病（IRD），导致出生时视力严重受损，然后缓慢进行性视网膜光感受器变性。

此外，它还能够治疗其他由RPE65突变引起的遗传性视网膜疾病，比如视网膜色素变性(RP)。

这款绿色小盖的Luxturna小瓶每位患者的价格为,美元（图片来源：Spark）

视网膜疾病一直在基因疗法转化的最前沿

之所以成为基因治疗的风口之一，也不是没有道理的。与血友病类似，原因有很多。

首先，眼睛是封闭的，而且由于存在物理屏障，包括血-视网膜屏障和独特的眼内微环境对免疫反应的局部抑制，使其具有相对的免疫豁免。这些特征阻止病毒载体的全身传播，以及免疫系统对载体组分和/或转基因产物发生反应。

另外，由于视网膜细胞在出生后不会增殖，因此即使在转基因没有整合的情况下，单次注射载体也可促使转基因的无限长期表达。这种特征加上眼睛的小尺寸使其成为非常有吸引力的靶组织，因为仅需要少量的重组载体来进行治疗，对研究者来说不仅研究成本得到了降低，并且克服了临床转化后大规模病毒载体生产所带来的挑战。

在视网膜疾病的基因治疗开始研究之前，就已经开发出成熟的人类视网膜外科手术流程。此外，许多IRD的小型和大型动物模型都可作为治疗功效的概念验证，也已经开发出非侵入性和重复监测视网膜状态的方法用来长期评估基因治疗的功效。

IRD基因治疗（图片来源：GenSight）

相关递送载体的研究

视网膜基因递送载体的研究可以追溯到20世纪90年代中期。最初，鉴定的第一种载体是腺病毒（Ad），用于测试其转导视网膜色素上皮细胞（RPE）和光感受器的能力。在视网膜下注射后，发现RPE被有效转导，而光感受器似乎难以用Ad转导并且需要更高的载体剂量。

然而，进一步的研究表明，在新生儿视网膜和退化前状态的IRD动物模型中，Ad递送基因向光感受器的转导增强，这可能是由于物理屏障减少。不久之后，研究人员第一次证明使用Ad载体成功在rd1小鼠模型中进行基因治疗，该模型是由cGMP磷酸二酯酶的β亚基突变引起的隐性遗传性视网膜变性。

同时，也开始评估其它病毒载体用于视网膜的基因转导。与Ad类似，视网膜下给予基于HIV1型的慢病毒（LV）载体能有效转导RPE和光感受器，并且在新生儿中比在成年大鼠中获得更高的效率。而使用AAV载体则获得了在光感受器转导方面更有希望的结果，证明了视网膜下注射后光感受器和RPE都有高效的转导。

在接下来的几年中，数十种Ad、AAV血清型和LV假型得到了评估，以寻找视网膜基因治疗的最佳候选载体。尽管做了很多努力，但迄今为止，测试的基于Ad和LV的载体都没有达到用AAV载体实现的光感受器转导水平。一种可能的解释是，大尺寸的Ad和LV颗粒会产生空间限制，阻碍病毒通过成人视网膜的物理屏障进行扩散。

最近，非病毒载体已被考虑用于视网膜的基因递送，并且被证明在一些IRD动物模型中至少短期内是有效的。但值得







































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