遗传病基因治疗专题基因编辑治疗基因突变

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年1月，MorganL.Maeder等人在顶级医学期刊NatureMedicine杂志发表题为“Developmentofagene-editingapproachtorestorevisionlossinLebercongenitalamaurosistype10”的论文，研究人员使用编号为EDIT-的CRISPR/Cas9基因编辑疗法巧妙地去除了CEP基因第26个内含子突变产生的异常剪接供体，从而恢复了CEP基因的正常表达，成功恢复了Leber先天性黑蒙症10型小鼠的视力。Leber先天性黑蒙症10型(Lebercongenitalamaurosis10,LCA10)是一种由CEP基因双等位基因功能丧失突变导致的常染色体隐性遗传疾病。大多数患者在婴儿期临床表现为严重的视锥视杆细胞营养不良和视力差。由CEP基因编码的蛋白定位于连接纤毛的光感受器，是视锥视杆细胞外段再生和光转导所必需的。最常见的LCA10突变位点是CEP基因的IVS26(c.+AG)突变，该基因的第26个内含子的第位A突变成G，其突变产生新的剪接供体位点，导致转录提前终止。使用AAV5载体通过视网膜下注射将saCas9和CEP特异性gRNA递送至感光细胞，通过双gRNA（CEPgRNAs64和CEPgRNAs）分别靶向突变内含子区域的上下游，直接将突变内含子区域整体删除或倒位，从而恢复CEP基因的正常表达。经证实SaCas和指向具有很高的特异性，在多种人类细胞系或人类视网膜组织中均未证实有脱靶效应。研究员使用人CEPIVS26敲入小鼠模型来评估EDIT-基因编辑疗法在视网膜下投递后靶向基因编辑效率。根据已发表的临床观察结果，EDIT-在剂量为3×1vg/ml时可能达到潜在的治疗效果，当剂量增加到3×2vg/ml时效果会有所改善。总的来说，研究结果支持了EDIT-基因编辑疗法在治疗CEP相关视网膜疾病的作用，以及基因编辑方法在治疗多种遗传性视网膜疾病方面的潜在应用价值。参考文献：Maeder,M.L.,Stefanidakis,M.,Wilson,C.J.etal.Developmentofagene-editingapproachtorestorevisionlossinLebercongenitalamaurosistype10.NatMed25,–().

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