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关于精准医疗,这里有份详实的科普说明

 

精准医疗的重要性已被愈来愈多的临床医生、医疗系统与制药公司、患者和政策制定者所认识到。这也反应了精确医学已成为了一个快速发展的领域并将会对医学实践产生重要的影响。在本文里面,我们将总结精准医疗的主要推动力、挑战和对临床实践的意义。

1.  什么是精准医疗?

精准医疗、个性化医疗和个体化医疗这几个词常常被混用。很多医生认为他们实际上一直在践行个体化或个性化医学。我们同意这个观点,因此会更加偏好精准医疗这个词。精准医疗这个词强调了这个领域由一些新的诊断与医治手段带来的新东西。我们定义精准医疗为一种斟酌每一个病人的个体化需求的诊断医治体系,而一个病人的个性化需求源于该病人的遗传、生物标记、表型和心理等方面的、与具有类似临床症状的其他病人不同的特点。这个定义体现了精准医疗的根本目的就是提高每一个病人的临床诊断医治效果,并且最大可能的下降效果不大的一些特殊疗法的副作用。

可以认为,精准医疗的主要原理已成为了包括初期的疾病诊断到开具处方这1医学实践进程的基石。未来的精准医疗将会加快诊断与医治效果提升的步伐。

下面罗列几个例子来进一步论述精准医疗的概念。多年以来,传染病的防治核心在于肯定病原体并找到一个有效的抗菌(或微生物)剂。对细菌性感染的防治手段已成熟,抗生素的选择根据是已知的或经验肯定的病原体的药物敏感性。但是,传染病的防治领域依然有待发展。假定可以对细菌性或病毒性病原体能够迅速肯定并且能找到它们可能的药物敏感性,那末相应的医治方案会迅速启动。这就可以避免让病人减少无谓的支出或避免使用广谱抗生素,从而终究减少抗生素耐药率。另外一个熟习的精准医疗例子就是使用重组生物试剂来作为替换疗法。重组因子VIII和IX的制造给血友病医治的有效性与安全性带来了革命性的变化。但是仍旧需要对血友类型进行精确诊断以选择针对性的医治方案。基因疗法目前已开始应用于血友病的医治上,有可能能够提供用于医治的稳定的长时间的凝血因子。最近,对特定的基因变异的监测已应用于癌症的分类与医治。例如在肺癌上,传统的基于解破学和历史经验的诊断分类方案已融入了EGFR、MET、RAS、ALK份子测试和其他的遗传标记等手段,并且效果得到了提升。ALK融会基因在非小细胞肺癌中相对少见(5%),但是在一些容纳重排反应的肿瘤上,对目标抑制剂(如克里唑蒂尼)等的临床反应比较剧烈。更加需要提到的是,把没有这类变异并且不太可能对上述目标抑制剂有反应的病人排除在外,能够减少病人的花消和让病人避免可能的有毒副作用的无效医治。表1给出了一些其他的精准医疗的例子。

表1.精准医疗运用的一些例子

注:在生物标记列,蛋白质或基因探测是为了找到特定的感兴趣变异。

2.  推动精准医疗发展的新技术进展

遗传学、信息学、影象学与其他新技术(如细胞排序、表遗传学、蛋白质组学、代谢物组学等)的融会在疾病精确分类(通常包含侧重要的前兆和医治)上迅速地拓宽了精准医疗的范围(见图1)[17]。

在上述的新技术中,遗传学与下一代DNA测序方法已显现了巨大的威力。全部外显子组或基因组的测序花费不到美金这1预期重塑了我们对基因检测进程的认识[18]。当上述的基因检测进程的结果较为容易获得,那末其临床意义将会非常大,也会对预后或医治有着积极作用。例如,II型多内分泌腺病的份子诊断将允许为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进感染者展开预防性甲状腺切除术与定期筛查,也可让没有感染的家庭成员避免没必要的定期筛查[11]。

虽然影象学已深深地改变了医生医治病人的方式,但它常常不被认为是精准医疗的一部分。利用影象学,很多诊断的结果相当可靠,这减少了病人的很多额外的检查或手术。三十年前,许多有着异常病痛的患者需要在穿孔之前进行手术来切除阑尾。现在,计算X线断层摄影术和超声波技术提供了巨大的敏感性和精确性来进行阑尾术前诊断[20]。正电子发射X线断层摄影术提供了新的方式来检测传统影象技术难以看见的代谢活跃癌症。这个技术还用来指点面向霍奇金淋巴瘤的适应医治方案的管理[21]。

电子健康档案记录了丰富的临床信息。在将来,一些用来确认携带某些危险因子的病人(例如有糖尿病和低密度脂蛋白胆固醇水平升高但没有抑制素的患者)的检测算法,或基于挑选规则指南(如基于年龄与家庭情况的结肠镜检查)的病人检测算法,和利用药理遗传学指南来进行药物选择与管理的算法将逐渐被研发出来。随着基因检测费用的下降,电子健康档案将预先包括相干的遗传或药物基因组学数据,这就可以为临床医生提供可利用的信息,例如哪些病人的凝血因子是阳性的或不能够使用代谢前体药物氯吡格雷[7]。利用适当的保障措施,符合条件的用于临床试验的患者会较容易找到。所有的这些都不能代替医生对个体病人的判断。另外,医学记录也会包括一些毛病和对一些特殊患者而言无关的信息。

3.  精准医疗与医学实践中的颠覆性改变

病人、医生、医疗系统、纳税人和诊断与制药工业界对精准医疗都有极大的兴趣,虽然这些兴趣各有各的侧重点(图1)。病人希望对自己所患何种疾病、预后和最有效医治方案的效果与副作用有一个非常清晰的了解。医生和医疗系统有着相同的兴趣点,但是也必须平衡病患的个性化需求的满足与整体健康资源管理之间的关系。纳税人会关心新的诊断检查与新药物对医疗保健的支出的增加,并对这些增加支出是不是由于新诊断或新药物的收入能够部份抵消并且新诊断或新药物具有更小的副作用持保存态度。制药企业会寻求研发新药的机会,但新药会取代现有药物以及其收益。因此,精准医疗可以看作是一个颠覆性的创新案例。它可以称为具有下面特点的一个环境,在这个环境里,一系列具有威胁性的创新将革新现有的标准(例如数字摄影取代传统电影摄像)[23]。不过,有一个精准医疗所触及的各方都感兴趣的结合点,也即需要严格评价一个精准医疗工具是不是有效率、是不是安全和计算其本钱效益,用以变价该工具是不是是有价值的[24]。

4.  精准医疗的挑战

精准医疗最大的挑战可能就是对疾病的逐渐细化分类。很长一段时间里,医学都被分为聚合派与划分派。聚合派试图将相干的实体聚合到一个组,而划分派倾向于利用更加精确的定义来肯定更多的不同实体。遗传学与生物标记的进展将天平的平衡倾斜到了划分派这一端。先天性黑蒙症(罕见病的一种)是由最少14种基因的变异所致使。这类基因座异质性曾被认为是遗传学家的领域。但是,先天性黑蒙症的基因置换策略将触及一个特殊的缺失蛋白(RPE65)的病毒载体的转换和表达,而这个蛋白是被所触及的基因中的一种所编码。这个例子预示着更加精确的疾病分类将拓展决策算法与医治手段。另外一方面,一种特殊通路的顺序紊乱可能和很多疾病有关联(见图1)。对核纤层蛋白综合征病人,如果出现了编码的核纤层蛋白的基因的变异,将会致使心肌病、肌肉萎缩症、脂肪代谢障碍和早衰[25]。这个例子突出地说明了对特殊信号传导路径异常的预测将影响疾病这1挑战。除疾病分类复杂性的延续增加,下一代基因测序技术也致使新的基因突变被发现的数量急剧增加。虽然这些变异是和疾病是有清晰的关联,但是许多基因变异体的角色还是很难搞清楚的。

另外,另外一个挑战是医生如何将这类爆炸性增长的信息与临床指南关联起来?单纯靠医生的记忆已不太可能了。因此,我们必须向信息学来寻求帮助,信息学不光用来替换我们做判断,而且是提供更多的证据。实际上,低级护理机构在精确医学中的角色最具挑战性。他们站在临床护理的第一线,需要处理疾病预防、对疾病的初期症状进行确认或对病人进行转诊--尤其是在由于精准医疗而致使的众多医学科室下的转诊。这就需要更多的转诊路径数据来帮助病人联系专家。这也需要访问更多的数据和诊断指南。

图1.精准医疗的范围:精准医疗的需求是有很多疾病的异质本质所推动的。新的诊断测试手段能够提供更多的前兆状态信息,因此能够得到更加精细的疾病分类。当新的靶向医治手段可行的时候,临床研究能够对其疗效,安全性与代价进行评价,由此可以对临床指南进行修正。临床实践需要征得医疗监管机构、纳税人、医生和病人等的同意。上述每一个种类的人对待临床实现都持有不同的观点、角色和出发点。

另外,还需要更好的生物标记来协助疾病检测、指点医治,特别是对那种没有很强遗传倾向性的病例。用于诊断老年痴呆症的震荡、基于图象检测等生物标记手段和血清肿瘤标志物是典型的临床需求的诊断工具。不过,虽然诊断与医治是密不可分的,但研制新的诊断检测手段的经济利益不及研发新药的利益大。广泛使用的乳腺和前列腺特异性抗原的争议说明了建立临床指南一样面临着挑战,特别是当标记比较敏感与独特,并且对所选择的病人有着明显的效果。

5.  精准医疗的未来的机会

除利用药物来改变肿瘤的遗传路径以外(例如针对有BCR-ABL变异的慢性髓细胞样白血病人的伊马替尼药物或针对携带BRAFVE变异体的黑色素瘤或甲状腺癌威患者),对肿瘤的有针对性的免疫疗法吸引了愈来愈多人的









































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