莱伯氏先天性黑矇Lebercongeni

病因学

先天性视网膜失养症（Congenitalretinaldystrophy）为一种遗传性视网膜严重萎缩疾病，最严重者临床诊断属于莱伯氏先天性黑矇（Lebercongenitalamaurosis;LCA），轻微型则归类为少年型色素性视网膜炎（Juvenileretinitispigmentosa）。LCA的典型症状在出生后12个月内出现。视觉功能通常较差，通常还伴随有眼球震颤、迟缓或近乎丧失瞳孔反射、畏光、高度远视以及圆锥状角膜，视力很难优于0.05。

临床上已知与LCA相关的基因共有12个：GUCY2D、RPE65、SPATA7、AIPL1、LCA5、RPGRIP1、CRX、CRB1、CEP、IMPDH1、RD3、RDH12。根据研究调查指出，这些基因的突变佔LCA致病基因的40-50%。另外，TULP1以及LRAT突变亦曾被报导会造成LCA相关特征，但确切相关性还在研究中。

发生率

估计每十万名新生儿中有两到三位具有LCA。LCA是幼童时期造成遗传性失明常见的原因，佔网膜失养症的5%。盲人学校的学生中，约有20%的比例为LCA患者。近亲结婚比例高的族群，LCA的发生率会提高。

遗传模式

LCA主要为常染色体隐性遗传。若父母均为带因者，他们的小孩有25%的机率患病，有50%的机率成为无临床症状的带因者，以及25%的机率成为不患病也不带因的健康个体。极少数的情况下，由于CRX突变而引发LCA的患者是常染色体显性遗传。对于具有LCA却没有疾病家族史的个体，应该考虑来自于CRX新突变（denovomutation）所造成常染色体显性遗传的可能性。

临床特征

LCA患者的症状以眼睛疾病为主（尤其是视网膜病变），有时会合并眼外或是全身性症状。

视力障碍（Visualimpairment）：严重的视力障碍通常从出生便出现。三分之一的患者视力属无光觉（noperceptionoflight）。通常视力障碍的程度是稳定的，或是缓慢恶化。部分患者在疾病初期可以有轻微程度的视力改善，原因是脑部视觉路径发育的结果，而非视网膜的成熟。视力的完全丧失与圆锥状角膜、白内障或是黄斑部病变的产生有关。

视网膜

疾病初期患者的眼底检测通常为正常，仅有些个案会有不明显的视网膜上皮细胞及血管的异常。要到疾病后期才会出现异常，眼底检查异常表现包括：

?黄斑部缺陷（macularcoloboma）：但非真正的缺陷瘤，只是由于脉络膜视网膜萎缩（diffusechorioretinalatrophy）造成眼底检查时在视网膜中央窝附近的病变

?骨针状色素性视网膜病变（Bone-spiculeintraretinalpigmentmigration）

?广泛的视网膜下斑点（widespreadsubretinalflecks），类似白点状视网膜炎（retinitispunctataalbescens）的表现

?大理石花纹状眼底（Marbleizedfundus）

?视网膜色素上皮层（retinalpigmentepithelium,RPE）离散性圆形色素沉著病灶

?视神经盘异常（Opticdiscabnormalities）：如水肿、疣状沉积物、视乳突周围血管新生等

部分基因突变有其特殊眼底表现，如CRB1基因突变的患者有视网膜色素上皮细胞聚积在动脉週边的现象；另外，RPE65基因突变的患者眼底可见透明的视网膜色素上皮细胞、白色斑点及特殊的星状型黄斑部病变。通常在疾病晚期才会出现眼底的异常，例如AIPL1及CRB1基因突变患者会有黄斑部缺损。

其他表现

眼手征兆（Oculo-digitalsign）：LCA眼外表现的特色之一，是患者会有所谓的眼手徵兆。此征兆包括戳眼、压眼以及揉眼睛三个特征，目前对于造成此行为的原因尚未完全清楚。反覆性的戳揉眼睛可能会对眼球造成伤害，进而造成眼球内凹（enophthalmos）及圆锥状角膜（keratoconus）等后遗症。

智能障碍（IntellectualDisability）：部分研究指出约20%的LCA患者会合併发展迟缓、智能障碍以及眼球运动失用症（ocularmotorapraxia）。CEP突变造成的LCA曾被报导约有15%的患者会有智能障碍或自闭行为，但详细造成机转仍有待进一步研究。

诊断

此症最初是在及年由莱伯（Leber）医师临床观察而发现。诊断上通常由临床症状的高度怀疑，合并视网膜电位图及基因检测来确诊。

(1)临床诊断：

目前尚未有统一的诊断标准，但有几项临床特徵被高度採用：

1.失明或严重视障：通常在出生6个月内出现症状，LCA患者通常视力无法优于0.05。

2.视网膜电位消失或降低：消失或大幅降低暗视觉及明视觉的视网膜电位图。若视网膜电位正常即可排除为LCA患者。

3.眼手徵兆行为：虽然这个动作曾经被视为LCA患者所特有的现象，但其他严重视觉障碍疾病患者身上亦可以发现。

4.家族史：典型的LCA通常有体染色体隐性遗传的家族史

或是以下几项特徵亦常见：

1.迟缓或近乎丧失瞳孔反射：反映出严重的视网膜功能异常。

2.眼球震颤：当进行凝视的时候，眼球以钟摆式或各方向转动的方式震动。

3.高度远视（大于5个屈光度）：被认为是眼球正视化（眼睛适应视觉刺激的能力）异常的结果，是早发型视觉障碍的后遗症。

4.惧光症。

5.圆锥状角膜：非发炎性的中央角膜自限性轴向鼓出现象（self-limitingaxialectasia）。圆锥形角膜虽然显著地影响视觉正常之个体，但通常不是构成LCA视觉障碍的因素之一。

(2)眼底检查

眼底检查可以是正常或是出现LCA相关的特殊眼底病变。

(3)基因诊断

目前已知约有14个基因与LCA相关，患者可依据发生频率、临床特征与家族病史，利用基因定序或是基因定量分析以检测相关基因突变。兹将相关基因列表如下：

治疗与预后

目前除了RPE65基因突变造成的LCA正在进行基因治疗的临床试验，其他基因突变造成的LCA尚无有效的治疗方式。诊断后的照顾以支持性治疗为主，如矫正屈光不正、使用弱视辅具（lowvisionaids）以及相关的特殊教育。要尽量避免小孩戳揉眼睛，以避免併发症。患者应定期检查视力，并至眼科门诊追踪以矫正屈光不正，检查是否有弱视、青光眼或白内障的情形。若患者视力有改善，可以再以视网膜电位图评估。

目前RPE65基因突变的LCA基因治疗已进入第I∕II期的临床试验。早期的三个临床试验使用重组腺病毒相关病毒载体（re







































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