DavidLiu张锋等明星科学家联合

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年2月7日/医麦客新闻eMedClubNews/--美国时间年2月6日，由张锋教授和DavidLiu（刘如谦）教授等人联合创立的BeamTherapeutics正式登陆纳斯达克（股票代码为“BEAM”），发行价为17美元每股，处于发行价格区间的最高位，预计将募得资金1.8亿元。上市首日，开盘价24美元，较发行价上涨41.18%，Beam的股价最终停留在18.75美元，首日涨幅10.29%。此次发行预计将在年2月10日关闭。

这是张锋、刘如谦和J.KeithJoung时隔近四年再一次敲响了纳斯达克的上市钟，年，同样由该团队创立的基因编辑生物科技公司EditasMedicine在纳斯达克上市，Beam的主创团队几乎与Editas完全一致，张锋、DavidLiu和J.KeithJoung都还在Beam的创始人团队中，只是少了GeorgeChurch。

值得一提的是，BeamTherapeutics这家新锐公司也是首个利用碱基编辑技术开发全新疗法的公司。

▲张锋教授（左）、刘如谦（DavidLiu）教授（中）、J.KeithJoung教授（右）

（图片来源：Beam）

碱基基因编辑的优势

现有的基因编辑技术，例如CRISPR、ZFN、TALEN，通过在DNA中产生靶向的双链断裂，然后依靠细胞自身修复机制来完成编辑过程。这种方法可以有效地破坏基因表达。然而，它们缺乏对编辑结果的控制，并可能导致不需要的DNA修饰(脱靶效应)。Beam认为，还有空间可以使基因编辑更加精确。如果将DNA的双螺旋结构描绘成阶梯，则每个梯级由一个碱基对组成。许多基因组突变发生在单个碱基中，碱基编辑技术旨在针对这些单一的碱基错误(即点突变)。它使用一种旨在在目标序列上产生精确、可预测和有效的遗传结果的化学反应，可以靶向基因组中的单个碱基而不会在DNA中造成双链断裂。与Editas公司以最早发现的CRISPR/Cas9系统为技术基础不同，Beam使用的基因编辑技术除了CRISPER-Cas9系统之外，还有Cas12核酸酶为基础的DNA编辑技术和Cas13核酸酶为基础的RNA剪辑编辑技术。Beam已经从哈佛大学获得了这两项技术相关专利的独家授权。新颖的碱基编辑器(baseeditor,BE)由两个主要成分融合而成：（i）CRISPR酶，与引导RNA结合，可利用CRISPR建立的DNA靶向能力，但经过修饰不会引起双链DNA断裂，如dSpCas9；（ii）进行目标碱基所需化学修饰的碱基编辑酶，如脱氨酶。▲该系统是模块化的，因此选择不同的CRISPR酶或碱基编辑酶可产生具有不同基因靶向和编辑能力的碱基编辑器（图片来源：Beam）碱基编辑器由华人学者DavidLiu（刘如谦）于年率先开发，通过修改CRISPR/Cas9系统获得胞嘧啶编辑器(CBE)，实现CT的单碱基编辑。年，该研究组又开发出腺嘌呤编辑器(ABE)，实现了DNA中AG转换。与ABE同一天发表的还有来自张峰团队的CRISPR新系统“REPAIR”，一种RNA单碱基编辑器，它可以实现mRNA中AG（I）转换。针对DNA的碱基编辑有利于永久性改变，而鉴于细胞不断产生新的mRNA，REPAIR可以用作瞬时治疗。Beam也已获授权使用REPAIR碱基编辑器。年7月11日，该团队在Science在线发表基于CRISPR系统开发出的一种新型RNA单碱基基因编辑工具（RESCUE），这是“REPAIR”的改进版，使其能执行CU的单碱基编辑。与此同时，它原先将A转化为I的功能依旧得到了保留。

年1月22日，张锋团队发表在NatureCommunications上的报告描述了第三个可用于人类基因组编辑的CRISPR-Cas系统，证明了这个新的酶可以被设计用于靶向并精确切割或编辑人类细胞的基因组。与化脓性链球菌Cas9（SpCas9）相比，这款来自外村尚芽孢杆菌（Bacillushisashii）的Cas12b（BhCas12b）具有高靶特异性和小尺寸，使得该新系统适用于体内应用。

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如果现有的基因编辑方法是基因组的“剪刀”，Beam首席执行官JohnEvans认为该公司的碱基编辑器更像一支“铅笔”，改写基因中的一个字母，且不会破坏周围其他字母的顺序。Beam在基因编辑领域面临着大量竞争，包括一些使用CRISPR-Cas9技术开发新疗法的公司，如CaribouBiosciences、EditasMedicine、CRISPRTherapeutics和IntelliaTherapeutics等。其中，EditasMedicine已于年7月在美国启动了全球首个在体CRISPR疗法的临床试验，使用AGN-(EDIT-)治疗Leber先天性黑蒙10(LCA10)；年9月，CRISPRTherapeutics在欧洲启动了首个由制药公司发起的CRISPR临床试验(并且是欧盟批准的首个)，使用CTX治疗输血依赖性β-地中海贫血。其他一些公司也使用其他基于核酸酶的基因编辑技术，其中包括SangamoBiosciences、PrecisionBioSciences和bluebirdbio。

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但是，编辑点突变的能力有望使Beam公司的技术适用于更广泛的遗传疾病。该公司表示，点突变占与疾病相关的所有已知遗传错误的58％。通过改写基因组中的单个碱基，碱基编辑器可提供多样化的工具包，该工具包可应用于治疗性干预以纠正引起疾病的点突变、修改基因以产生保护性遗传变异、激活基因表达、沉默基因表达或“多重”并产生多个同时编辑。

▲精确、多功能的编辑平台（图片来源：Beam）

三套递送系统构建三套产品体系Beam认为，没有单一技术能够以相同的功效将药物输送到不同的靶器官。为了充分发挥碱基编辑技术在各种治疗应用中的全部潜力，该公司正在并行开发一套全面的经过临床验证的基因递送方式，计划按递送方式分为三个不同的管线：

电穿孔技术用于离体递送至血细胞和免疫细胞，用于血液疾病治疗和肿瘤细胞治疗；

脂质纳米颗粒(LNP)用于体内递送至肝脏和潜在的其他器官；

腺相关病毒(AAV)用于体内递送至眼睛和中枢神经系统。

▲研发管线（图片来源：Beam）创立至今，该公司一直对它的治疗目标保持沉默。在此前的IPO文件中列出了12个项目，包括血液病-地中海贫血和镰状细胞病，以及血癌-急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。研发管线还包括治疗肝病、眼部疾病和中枢神经系统疾病的潜在疗法。值得注意的是，与许多基因编辑公司一样，Beam的所有项目都处于临床前阶段。该公司表示，针对12个项目中的大多数，他们已经在体外细胞模型中证明了碱基编辑在“治疗相关的水平”；以及，成功地证明了基于3种递送方法进行小鼠在体碱基编辑的可行性。Beam希望完成在体内的临床前概念验证，这将包括在小鼠体内植入体外编辑的人类细胞，或在非人灵长类动物体内植入使用AAV或LNP编辑的人类细胞。如果一切顺利，该公司表示，可能会在年开始递交多个临床试验申请。在年12月举办的ASH会议上BeamTherapeutics公布了一项互补碱基编辑方法用于血红蛋白疾病（地中海贫血和镰状细胞病）的临床前数据。参考出处：