近一个月药物研究积极进展概览

本文依据Informa数据库统计资料，梳理了近一个月（年4月1日~年月9日）在研药物研究进展情况，对药物研发有积极进展（Informa数据库评估研发成功率升高）的事件进行简述，供研发人员参考。

据统计，年4月1日~年月9日内，有6个药物研究取得积极进展（附表1），其中Jacobus制药公司研发的用于治疗朗伯-伊顿肌无力综合征（LEMS）的Ruzugi、强生公司研发的用于治疗膀胱癌的Balversa、默沙东公司研发的用于治疗肾细胞癌（RCC）的Keytruda、包氏健康公司研发的用于治疗银屑病的Duobrii、艾伯维公司研发的用于治疗银屑病的Skyrizi、赛诺菲公司研发的用于治疗登革热的Dengvaxia等6个新药获批。葛兰素史克公司研发的用于治疗艾滋病的CabotegravirLAP等8个新药处于新药申请（NDA）阶段；Alnylam制药公司研发的用于治疗卟啉症的Givosiran处于新药申请/生物制品许可申请（NDA/BLA）阶段；Cortexyme公司研发的用于治疗阿尔茨海默病（AD）的COR等16个新药处于临床Ⅲ期阶段；GaldermaS.A.公司研发的用于治疗特应性皮炎（湿疹）的Nemolizumab等16个新药处于临床Ⅱ期阶段；VBI疫苗公司研发的用于治疗脑癌（恶性胶质瘤；AA与胶质母细胞瘤（GBM））的VBI-等个新药处于临床Ⅰ/Ⅱ期阶段；赛诺菲公司研发的用于治疗肺炎球菌的抗菌疫苗PneumococcalConjugateVaccine等10个新药处于临床Ⅰ期阶段。本文选取一些有积极研究进展的新药进行简述。

Ruzurgi

Jacobus制药公司研发的新药Ruzurgi（Amifampridine）（图1）于年月7日获得美国食品与药品管理局（FDA）的批准上市，用于治疗6~17岁以下朗伯-伊顿肌无力综合症（LEMS）患者，也是FDA首次批准的特异性针对LEMS儿科患者的新药。

图1：Amifampridine的化学结构式

LEMS是罕见的自身免疫性疾病，影响神经和肌肉之间的连接，LEMS患者的自身免疫系统会攻击神经肌肉的连接，损伤神经细胞向肌肉细胞发送信号的能力，进而导致患者产生无力和其他症状。LEMS可能与其他自身免疫性疾病相关，但更常见于如小细胞肺癌等癌症患者。目前尚不清楚LEMS儿科患者的具体患病率，但全球LEMS的总体患病率约为3/。

Ruzurgi的活性成分是3,4-二氨基吡啶（3,4-DAP），具有阻断神经突触前钾离子通道的活性，进而延长动作电位，提高突触前钙离子浓度，导致更多乙酰胆碱释放，从而增强对肌肉的刺激，缓解LEMS的症状等功效。

Ruzurgi的获批是基于成人LEMS患者的临床试验、药代动力学数据，使用药代动力学模型和模拟发现的儿科患者剂量，以及从6~17岁儿科患者中获得的安全性数据。Ruzurgi治疗LEMS的有效性是通过一项包括3名成人患者的随机、双盲、安慰剂对照退出研究确定。患者在进入研究前至少服用3个月的Ruzurgi。该研究将继续服用Ruzurgi的患者与改用安慰剂的患者进行比较。通过一项测试的改变程度来测量有效性，该测试评估患者从椅子上站起来，步行3米，然后回到椅子所花的时间（不间断地连续进行3轮）。继续服用Ruzurgi的患者比服用安慰剂的患者遭受的损伤更小。此外，研究人员还使用LEMS相关无力自我评估量表（用于评估衰弱或增强的感知）来测量有效性。这些分数表明，改用安慰剂治疗的患者存在更大的可感知无力。

此外，Ruzurgi还获得了孤儿药资格认定，该认定为辅助和鼓励罕见病药物开发提供了激励措施。

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Balversa

强生公司研发的用于治疗膀胱癌的Balversa（Erdafitinib）（图）于年4月1日获得FDA批准上市，获批的适应症为用于治疗成人晚期局部或转移性膀胱癌。FDA公布的上市规格主要有3mg、4mg和mg片剂，较小规格表明，该药物活性很高。早在年3月，FDA授予靶向抗癌药Balversa用于治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的突破性药物资格（BTD）。

图：Balversa的化学结构式

Balversa是一种口服的泛-成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂TKI，适用于治疗具有FGFR3或FGFR基因变异的局部进展性或转移性尿路上皮癌患者。

Balversa的临床试验共有78位FGFR3或FGFR基因变异的局部进展性或转移性尿路上皮癌患者参加。这些患者均接受过化疗，但未能阻止病情进展。实验结果显示，患者的总体应答率为3.%，其中，.3%完全应答，30%部分应答。应答平均可持续时间为.个月。此次临床实验中，有%的受试者接受过免疫检查点抑制剂（anti-PD-1/PD-L1）治疗，其中有部分接受anti-PD-1/PD-L1疗法而未产生应答的患者对Balversa有应答。根据患者反映，Balversa最常见的副作用包括磷酸盐水平提高、口腔溃疡、疲惫、肾功能紊乱、腹泻、口干、指甲变形脱落、肝功能紊乱、盐分水平降低、食欲不振、味觉紊乱、贫血、皮肤干燥、眼睛干涩、脱发等。

Keytruda+Inlyta

FDA于年4月19日，批准了默沙东（MSD）公司研发的重磅抗PD-1疗法新药Keytruda（Pembrolizumab）（图3）联合辉瑞新一代肾癌靶向治疗药物Inlyta（Axitinib，阿昔替尼；酪氨酸激酶抑制剂TKI）用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。

图3：Axitinib的化学结构式

Keytruda属于PD-1肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡。Inlyta是由辉瑞公司研制的口服药，旨在抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子（VEGF）受体1、和3，这些受体可能促进肿瘤生长、血管生成和肿瘤扩散。Sutent也是由辉瑞公司研制的一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，是过去10年来一线治疗RCC的标准护理药物。

Keytruda用于治疗RCC获批，此新适应症获批基于KEYNOTE-46研究（NCT）的数据。该研究是一项随机、多中心、开放标签研究，在例既往未接受系统疗法的晚期RCC患者（无论肿瘤PD-L1表达状态如何）中进行。具体内容是将Keytruda+Inlyta方案与晚期RCC一线标准护理药物Sutent（Sunitinib，舒尼替尼）进行对照。患者随机进入个治疗组：（1）Keytruda+Inlyta治疗组，接受每3周一次静脉输注00mgKeytruda，同时每日口服次mgInlyta；（）Sutent治疗组，接受每日一次0mgSutent，持续4周停药周。所有患者持续接受治疗直至确认疾病进展或不可接受的毒性，Keytruda最多治疗4个月。研究数据显示，在既往未接受治疗的晚期或转移性RCC患者中，与晚期RCC一线标准护理药物Sutent相比，Keytruda+Inlyta方案在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）表现出了统计学意义的显著改善，并且具有可控的安全性。

ASCO-GU会上公布的详细数据如下：该研究达到了OS、PFS主要终点及ORR关键次要终点：中位随访1.8个月，Keytruda+Inlyta治疗组、Sutent治疗组分别有9.0%、43.1%的患者仍在接受治疗。与Sutent治疗组相比，Keytruda+Inlyta治疗组OS（HR=0.3[9%CI:0.38-0.74]，p＜0.；1个月OS率：89.9%vs78.3%）、PFS（HR=0.69[9%CI:0.7-0.84]，p=0.；中位PFS：1.1vs11.1个月）、ORR（9.3%vs3.7%，p＜0.）表现出显著改善、中位DOR延长（中位DOR：未达到vs1.个月）。在所有亚组患者中，包括所有IMDC风险和PD-L1表达亚组中，均观察到了Keytruda+Inlyta的治疗受益。3-级治疗相关的不良事件在Keytruda+Inlyta治疗组和Sutent治疗组的发生率分别为6.9%和8.1%，因不良事件导致的停药率分别为6.3%和10.1%。

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Duobrii

银屑病是一种炎症性疾病。美国约有70万银屑病患者，其中有80%患有斑块状银屑病。近日，BauschHealth公司及其皮肤病业务部门OrthoDermatologics宣布，FDA批准了Duobrii作为每日用药一次的外用乳液复方制剂，由0.01%的卤倍他索丙酸酯（halobetasolpropionate）和0.04%的他扎罗汀（tazarotene）组成，用于治疗斑块状银屑病成人患者。他扎罗汀是一种维甲酸受体α/β/γ（RARα/β/γ）激动剂，并获批用于治疗痤疮和银屑病等皮肤病；卤倍他索丙酸酯是一种糖皮质激素受体（GR）及胞内磷脂酶A（PLAG4A）的皮质类固醇。

Duobrii是第一个，也是唯一一个将卤倍他索丙酸酯和他扎罗汀独特组合融入一个配方的局部乳液，允许与皮肤表面同时均匀接触，为该药提供了更好的局部耐受性，可使患者从长期使用中受益。其具有双重作用机制，可以在非常低的浓度下获得更大的功效，同时可减少使用皮质类固醇和类维甲酸组合治疗银屑病患者的刺激。

两项Ⅲ期、多中心、随机、双盲临床试验评估了Duobrii在名患者中的安全性和有效性。接受Duobrii治疗的患者显著减轻了症状，且安全性在短期和长期中均得到了验证。其中，一项Ⅱ期临床试验显示，这种乳液比其有效成分单独使用有更好的治疗效果，说明这两种成分在一种配方里有协同疗效。在3项Ⅲ期临床试验里，这款疗法的有效性再次得到了验证，短期与长期的安全性也得到了评估。

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Skyrizi

艾伯维公司研发的重磅银屑病治疗药物Skyrizi（Risankizumab），是一种白介素-3（IL-3）抑制剂，已获得FDA批准，用于适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者；也获得日本厚生劳动省（MHLW）的批准，用于治疗对传统疗法反应不充分的斑块状银屑病、泛发性脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和银屑病关节炎成人患者；同时，还获得欧洲药品管理局（EMA）批准，用于适合系统治疗的成年中重度斑块状银屑病患者。

临床试验结果显示，Skyrizi可提供持久的皮肤清洁效果，81%使用过Skyrizi的患者在第一年都取得了90%皮肤清洁（PASI90）的效果，更有60%的患者达到皮肤完全清洁效果。此外，Skyrizi在一年期内使用中，不良反应发生率与最开始16周使用时的发生率类似。最常见的不良反应为上呼吸道感染（13%）、头痛（3.%）、乏力（.%）、注射部位反应（1.%）和癣感染（1.1%）。使用Skyrizi前，患者需要进行一次结核病的初步评估，并被要求需要及时报告任何与感染相关的迹象或症状。

Cabotegravir+利匹韦林

年4月9日，葛兰素史克公司向FDA递交了抗艾滋病长效二联方“cabotegravir+利匹韦林”的上市申请，是全球首款长效艾滋病药物，用于病毒抑制艾滋病患者。此款二连组合的安全性和耐受性优良、病毒控制疗效好，采用每月一次的肌肉注射给药，有望长期改善艾滋病患者的依从性，成为艾滋病治疗的一大突破。此次上市申请主要基于项关键Ⅲ期临床试验，实验结果表明，该长效二联方病毒控制疗效良好、安全性和耐受性优良。

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Valtoco

近日，Neurelis公司已向FDA递交Valtoco（地西泮鼻腔喷雾剂）（图4）的NDA，用于治疗6岁及以上癫痫患者丛集性或急性重复性发作。Valtoco是Neurelis公司的先导候选药物，是一种专利配方的Diazepam（地西泮），融合了基于维生素E的溶液和Intravail（内脏）吸收增强的独特组合。此前，FDA已授予Valtoco孤儿药和快速通道地位。

图4：Diazepam的化学结构式

Valtoco的NDA得到了广泛的临床和临床前研究的数据支持，包括健康志愿者和癫痫患者。在患者研究中，已有超过次癫痫发作采用Valtoco进行治疗。Valtoco表现出高生物利用度、良好的安全性和耐受性，每次给药之间的变化度低，并且耐受性良好。在研究期间，使用鼻喷雾剂共治疗总共18次癫痫发作。在（9％）发作中，单剂量的地西泮足以阻止癫痫发作。实验过程中，有67名患者报告有疑似药物副作用，其中19例患者被确认与药物治疗相关。最常见的药物副作用是鼻部不适，鼻出血和头痛。

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Givosiran

卟啉病（AHP）是一种罕见遗传病，患者具有长期衰弱性症状，AHP有4种亚型，均由基因突变导致肝脏内血红素生物合成途径中某种酶的缺失，进而导致具有神经毒性的血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）积累。卟啉病的欧洲发病率为1/，临床治疗为对症或支持治疗，疾病诊断和治疗困难很多。

Givosiran是一种靶向AminolevulinateSynthase1的RNAi疗法，通过降低酶ALA1水平，减少ALA生成，缓解卟啉或其前体异常积聚。年04月13日，急性肝卟啉病RNAi疗法Givosiran获得重要进展，Alnylam制药公司在欧洲肝脏研究协会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）国际肝病会议上，公布了Ⅲ期临床试验ENVISION的随机双盲数据。

94名AHP患者接受了Givosiran或安慰剂的治疗。接受治疗6个月后，Givosiran达到主要终点，相比于安慰剂，将患者复合年发作率平均降低74%。Givosiran组中0%的患者在6个月的试验过程中没有出现发作，对照组这一数值为16.3%。此外，Givosiran还达到项次要终点，包括急性间歇性卟啉症（AIP）患者中，3个月后将尿液中ALA水平降低91%；6个月后将尿液中ALA水平降低83%；6个月后将尿液中PBG降低73%。

目前，Givosiran已经启动滚动上市申请，预计年中将完成上市申请，00年初将会获批上市，这为卟啉症，尤其是急性肝卟啉症患者治疗带来突破性进展。

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COR

阿尔茨海默症（AlzheimerDisease，AD）是全球影响最广的神经退行性疾病。研究报道，AD可能是病原体感染引发，蛋白沉积可能仅是感染所致。Cortexyme公司研发的新药COR，是一种针对病原体的特异性小分子细菌蛋白酶抑制剂，能抑制AD患者脑组织和脑脊液中特定的病原体（其他广谱抗菌素对这些病原体不起作用），避免细菌毒性对神级元的损伤，并阻止患者的认知能力衰退和功能存在障碍。

目前，COR已经完成了Ⅰa和Ⅰb期临床试验，该试验对0~70岁年龄段的AD患者进行药物试验，表明COR具有良好的安全性和耐受性，口服时具有良好的药代动力学特征。COR新药目前于年4月在轻度~中度阿尔茨海默症患者中启动了COR的全球Ⅱ/Ⅲ期临床试验，称为GAIN试验，并预计到01年底将获得最佳结果。

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QR-

莱伯氏先天性黑蒙症是导致儿童期失明的主要遗传病，目前患者还没有获批的治疗方法。ProQRTherapeutics公司研发的用于治疗莱伯氏先天性黑蒙症的新药QR-，又称Sepofarsen。其Ⅱ/Ⅲ期ILLUMINATE临床试验完成首名患者给药。该治疗以前称为QR-，是为CEP90基因中因p.CysX突变引起的LCA10患者设计。

QR-是一种基于RNA的首创研究性反义寡核苷酸（AON），旨在解决CEP90基因中p.CysX突变（也被称为c.+16AG突变）所致的莱伯氏先天性黑蒙症的基础病因。p.CysX突变将替换前体mRNA中一个核苷酸，导致mRNA异常剪接和非功能性的CEP90蛋白产生，类似于“基因带”来阻断突变。QR-通过眼部玻璃体内注射给药，已获得美国和欧盟的孤儿药资格认定，以及FDA授予的快速通道资格认定。

为期4个月的试验最初将招收30名成人和儿童。参与者将被随机分配到三组中的一组：10名患者接受40mcgSepofarsen，10名接受80mcgsSepofarsen，10名接受安慰剂治疗。通过玻璃体内注射进行治疗。第二次给药将在第一次给药后三个月进行。以后每六个月再给一次后续剂量。研究数据将于00年年底公布。

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V

肺炎球菌疾病是由于肺炎链球菌感染导致的疾病，通常包括肺炎、鼻窦炎、中耳炎、菌血症和脑膜炎。根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球每年有万人死于肺炎球菌性疾病，包括70~万岁以下的儿童。

默沙东（MSD）公司研发的1价肺炎球菌结合疫苗V是一款肺炎球菌多糖结合疫苗，可让接种的儿童对1种常见的导致肺炎球菌性疾病的血清型病菌产生免疫反应，进而使得儿童有效预防患上肺炎球菌疾病。于今年1月获得了FDA授予的突破性疗法认证，用于在6周~18岁儿科患者中预防侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）。

V的Ⅱ期临床试验中达到主要终点。V在名为V-的随机双盲Ⅱ期临床试验中，名健康婴儿接受了两种不同批次的V，在6~1周健康婴儿中，已有的13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）疫苗接种。试验结果表明，对两种疫苗共同覆盖的13种血清型，V组达到WHO接受的免疫反应标准的婴儿比例与PCV13相比，达到非劣效性标准。对于PCV13不能预防的血清型F和33F，V组中达到免疫反应标准的患者比例分别超过98%和87%。这些结果支持默沙东继续进行这一疫苗的Ⅲ期临床试验。

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附表1：近一个月（年4月1日～年月9日）临床试验有积极进展的药物

参考资料：

1.Informa数据库及其它网络公开可获取资源，检索日期：年月9日.