用于治疗CEP290基因突变导致的Le

Leber氏先天性黑矇(LCA)是儿童遗传疾病导致失明的最常见原因(占10%-20%)，全世界患病率为1/—1/，在LCA患者中LCA10是最常见也是较为严重的类型之一，约占全部LCA患者的15%，是由CEP基因突变引起，其中p.CysX突变是最常见的，在欧美LCA10患者中最多可占80%。LCA10患者多数视力非常差，出生后即只有光感，甚至无光感，少数视力达到手动或以上，但随时间延长视力逐渐下降，早期就有畏光、眼球震颤、黑矇样瞳孔、远视等。早期周边部视网膜色素上皮细胞（RPE）层点状萎缩，随病情进展，RPE层萎缩明显，视网膜内骨细胞样色素沉着，但晚期黄斑区视网膜仍可保留光感受器细胞，视网膜电图(ERG)不能检出或波幅严重降低。到目前为止，临床上还没有针对此病病因的药物。西方世界大约有人患有LCA10。

CEP编码的蛋白质含有个氨基酸，位于分裂细胞的中心体以及包括光感受器细胞在内的多种细胞的连接纤毛基底部的基体上，与RPGR等微管转运蛋白共同组成复合体，调节纤毛生成并参与纤毛间的微管转运。除LCA10外，CEP基因还与Joubert综合征5型、Meckel综合征4型、Bardet-Biedl综合征14型和Senior-Loken综合征6型等严重的多系统异常疾病相关。

年9月在爱尔兰基拉尼召开的视网膜变性会议上，美国宾夕法尼亚大学眼科研究所教授ArturCideciyan博士发表了QR-治疗LCA10的1/2期试验结果。

QR-是一个新型的以RNA为基础的寡核苷酸，用于治疗CEP基因上p.CysX突变(也称为c.+aG突变）所造成的LCA10。CysX突变是由于mRNA前体上一个核苷酸的改变产生了mRNA的异常剪接进而生成非功能性的CEP蛋白。QR-通过配对绑定mRNA前体的突变位点阻断了mRNA的异常剪接，进而恢复正常(野生型)CEP蛋白的生成。

PQ--是一个开放标签的试验,旨在招收莱波氏黑朦10型的儿童（6-17岁)和成人(≥18岁)。患者共接受四次玻璃体腔注射QR-一眼;每三个月注射一次，共持续12个月。PQ--试验的主要目的是安全和耐受性。次要目标包括药代动力学,以及通过一些检查手段如全视野刺激试验检(FST),光学相干断层扫描(OCT)和瞳孔光反射(PLR),测试此药对视觉功能和视网膜结构，视力(BCVA)、移动调向、眼部震颤(OCI)等的影响。试验对象生活质量的变化也在评估范围中。

该药物1/2期试验在美国爱荷华州大学、宾夕法尼亚大学Scheie眼科研究所医院三个眼科中心进行的。试验中期分析结果显示：QR-通过玻璃体腔注射到眼内后，大约60%的受试者的视觉敏感度和活动流畅度得到了实质性的改善，且大多数患者眼球震颤得到改善，疗效在用药两个月内观察到，两至三个月疗效最大，对所有现有数据分析表明，疗效持久，超过三个月。到目前为止，患者对QR-耐受性好,没有与治疗或手术有关的严重不良事件发生。由于在1/2期试验中前两个剂量已经达到了预期的疗效，该公司已经决定停止继续测试原计划的更高剂量药物。该公司预计年上半年直接开始在北美洲的眼科中心和选定的欧洲国家实施2/3期试验。该试验预计最初招收30-40例LCA10患者,可能会随情况调整。与此同时，该公司计划开始进行小于6岁儿童的临床试验。

这是首次RNA疗法在人类感光细胞疾病中的临床试验结果。虽然还需要进行验证性试验，以确定QR-在LCA10的全部作用，但这些结果表明,治疗性寡核苷酸有可能适用于更多的遗传性视网膜疾病。据悉，美国和欧盟已指定QR-为孤儿罕见病药，FDA已将其列入快速审批轨道指。

视网膜遗传病基因治疗专家，厦门大学附属厦门眼科中心庞继景教授指出，CEP基因突变是近些年来发现的造成雷柏氏先天性黑矇的致病基因中最常见的一个。虽然是隐性遗传，但因为其基因较大，无法放到目前常用的效果较好的腺相关病毒载体内，所以还没有进入只需一次注射就会起效很多年的基因替代疗法临床试验。目前虽然有通过基因编辑疗法进行腺相关病毒介导的基因疗法的相关计划，但因为基因编辑疗法这几年刚刚开始起步，要想达到基因替代疗法那样的较高转染效率，还需要相关技术的不断完善。在这种情况下，因为欧美大部分LCA10病人的CEP基因致病突变是同一个p.CysX突变，这在客观上给应用RNA疗法进行商业治疗提供了一个可行的过渡方法。虽然这种方法只对这一个基因位点突变的LCA10病人有效，而且需要三个月左右注射一次，但因RNA小分子比腺相关病毒载体要小很多，可以通过简单安全的玻璃体腔注射即可穿透内层视网膜达到转染视细胞的目的。如能成功，将为通过玻璃体腔注射进行的腺相关病毒介导的基因替代疗法提供一个不可多得的参照物。

庞教授也特别强调，目前中国LCA10患者中，由CEP的p.CysX突变造成疾病的几率不如英美高，但具体是多少还不是特别明确，希望相关患者尽量提前到厦门眼科中心进行致病基因突变的确认。

一、庞继景教授出诊时间

时间：每周三上午：8：00—12：00；年10月31日，11月7日和14日去美国开会期间停诊三天。

地点：厦门眼科中心大楼1号楼5楼5号诊室

注意：咨询日当周的周一上午（8：00）或下午（2：30）需要提前到陈龙龙医生处挂普通号进行各项检查。（需要进行两天才能完成的眼底照相、OCT、ERG、VEP、光敏感度、视力/视野/色盲等各项辅助检查）

二、陈龙龙医生出诊时间

时间：每周一、周三全天，周二下午2:30-5:00，周四上午8-12点

地点：厦门眼科中心大楼1号楼5楼5号诊室

注意：建议患者没有做基因检测的尽可能和双亲一同来厦门眼科中心进行抽血检测，以便得到更准确的遗传检测结果。双亲不能来的，最好携带不能来厦的父母血样来厦就诊。每管2毫升血样，每人四管用EDTA医院抽血后用冰冻瓶水冷藏下带到厦门！遗传检测结果出来后(约3-6个月)，再预约庞继景教授的遗传眼病咨询。

遗传结果出来后，如果患者不能马上前来厦门进行遗传咨询，可以选择厦门眼科中心开发的眼科通进行网上咨询。眼科通下载方法请见年3月31日庞继景遗传咨询号相关文章！

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