解决视力难题

ArgusII型人工视网膜能够让患者区分明暗，但还是不能帮助患者恢复视力。

　　美国俄亥俄州的社工TamiMorehouse在青少年时期的视力还不如一个小孩子，而且她的视力还在进一步下降。书本上的文字变得越来越模糊，她眼前的一切都在慢慢褪色，直至变成一片灰暗的阴影。这都缘于Morehouse是一名Leber氏先天性黑蒙症（Leberscongenitalamaurosis,LCA）患者。LCA是一种遗传性疾病，这些患者视网膜上的感光细胞会慢慢死亡，最终会令患者在三四十岁的时候彻底失去视力，成为盲人。但是Morehouse却比较幸运。年时她已经44岁了，她有幸参加了一个具有重大意义的临床试验，那就是用基因疗法治疗LCA，而且她也是所有志愿者中年龄最大的一位。现在，Morehouse已经可以看清自家孩子们的眼睛了，而且夕阳的颜色也比过去看起来鲜亮多了。

　　Morehouse将这些改善称作给她生活带来全新改变的变化，但是和其他那些更年轻的受试者相比，Morehouse体会到的改变远远不及他们。年，CoreyHaas参加了该试验项目，当时他只有8岁，是年龄最小的一名志愿者。Haas已经从以前要拄盲人杖的状态改善到了现在能够骑自行车和打垒球。所以Morehouse也老是在想，如果她也能够像Haas那样，在比较年轻的时候接受这种治疗，那么现在她的视力会恢复到什么水平呢？“只怪我出生得太早了。”Morehouse无奈地感叹道。

　　据WTO在年的估计，全球大约有2.85亿名视力受损的患者，其中有万人是盲人。可这些视力受损的情况有80%左右都是可以预防，或者治疗的。比如白内障（cataract）这种在发展中国家里的首位致盲疾病，就完全可以通过手术治疗彻底康复。但是对于发达国家里最主要的致盲疾病，即包括老年黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration）等疾病在内的视网膜变性疾病（retinal-degenerationdisorders），现在还没有太好的治疗措施。

　　渐进式发展

　　在过去七年，我们看到了无数的希望和憧憬，预示着我们能够延缓，甚至逆转视网膜变性疾病对视力造成的伤害。各种基因治疗（genetherapy）、细胞移植治疗（celltransplants）和视网膜修复治疗（retinalprostheses）临床试验都处于进行时，其中有很多试验的结果都非常不错，比如就包括Morehouse和Haas参与的试验。生物技术公司也都在积极地解决各种困难。但是到目前为止效果不错的那几个临床试验所针对的都是比较少见的先天性疾病，而且我们还不清楚这些治疗能够帮助多少人，给他们的视力带来多大的改善和恢复。美国华盛顿大学（UniversityofWashingtoninSeattle）专门从事眼科细胞移植治疗的神经生物学家ThomasReh指出，他们现在对临床问题的复杂性有了更加深刻的认识。

　　眼睛看起来既娇嫩、又复杂，但是却有一些独特的特点，使得眼睛非常适合进行尝试性治疗研究。眼睛与其它内脏器官不同，外科医生们比较容易对眼球开展外科手术或者进行各种操作，也比较容易观察眼球内部的情况，了解疾病的恢复情况。而且眼球还是免疫豁免器官，很多有害的免疫炎症反应都不会在眼球发生，所以非常有利于开展细胞移植治疗和基因治疗。所以为制药企业提供咨询服务，同时也为科学研究提供经费资助的美国马里兰州对抗失明基金会（FoundationFightingBlindnessinColumbia,Maryland）的首席科学家StephenRose就认为，眼球是“试水”的最佳选择。

　　自年以来，有很多从事临床研究的科研人员们都已经开始尝试用基因疗法来治疗先天性视网膜变性疾病了，比如LCA。他们的策略是以病毒为载体，往患者的视网膜细胞里植入RPE65基因，因为像LCA2患者就是因为该基因发生突变而致病的。他们希望能够利用这些外源基因修复病变细胞，帮助细胞存活，从而保住，甚至改善患者的视力。3个课题小组开展的试验都表明，这种基因治疗不但是安全的，而且对绝大多数患者都是有效的，其中最好的疗效甚至维持了7年之久。美国宾夕法尼亚州费城市的SparkTherapeutics生物技术公司现在正在进行更进一步的试验，验证这种基因疗法对LCA2患者的治疗效果，他们希望能够在年获得FDA的上市批准。

　　但是也有一些研究对这种基因疗法的疗效提出了一些质疑。一项涉及3个临床研究的荟萃分析研究发现，虽然患者接受基因治疗之后视力都有一定程度的改善，但是这些患者视网膜上的感光细胞还是照样继续死亡，与治疗前并没有什么区别。美国费城大学（UniversityofPennsylvaniainPhiladelphia）的视觉研究人员ArturCideciyan是该荟萃分析工作的参与者之一，他认为基因治疗之所以能够为这些患者提供一定的帮助，是因为对残存的部分视网膜细胞起到了一定的保护作用。基因治疗可能对已经失去正常功能的视网膜细胞作用不大，这些细胞可能在接受治疗之前就已经死亡了。

　　科研人员们发现，视网膜细胞的损失似乎存在一些不可逆的限制。这可能是因为视网膜细胞死亡会破坏视网膜组织的结构，从而诱发多米诺骨牌效应，加快细胞继续死亡。Cideciyan认为视网膜开始发生变性之后，即便经过了基因治疗，细胞的情况得到了一定的改善，但最终还是会死亡的，至少在LCA2这种疾病里是如此。

　　RobinAli是英国伦敦大学学院（UniversityCollegeLondon）的一名遗传学家，他就是其中一项LCA2基因治疗临床研究的负责人，他对这种基因疗法的前景充满了信心。他认为，之前开展的非常细致的动物试验已经表明这种基因治疗如果剂量合适，治疗时机得当，就可以延缓视网膜变性的进一步扩展。他指出，对于人体试验而言，他们才刚刚起步，正处在起始优化阶段。

　　而优化的最大难点就在于寻找最合适的治疗时机。大部分科研人员都认为，最合适的时机是在患者还比较年轻的时候进行治疗，在患者的视网膜刚刚开始变性，至少是在还有足够多的健康视网膜细胞存留的时候进行治疗，彻底替换患者体内突变的基因。但是这就意味着必须在这些患者的视力还比较好的时候就对他们进行视网膜手术治疗。正在对另外一种先天性失明疾病进行基因治疗临床试验的英国牛津大学（UniversityofOxford,UK）的眼科医生RobertMacLaren认为这是一项非常难以下决断的事情，他表示，这就像是一场豪赌，收益非常大，但是风险也同样非常大。Spark针对LCA2开展的III期临床试验招募志愿者的范围已经包括了3岁大的幼儿。

　　一旦视网膜损失达到了一定的程度，残存的正常感光细胞将所剩无几，那么此时再进行基因治疗的意义就不太大了。这就是为什么很多课题小组开始转向了其他的方向，比如细胞移植治疗。

　　再生竞赛

　　当我们讨论胚胎干细胞的治疗潜力时，大家常常都会提到对糖尿病或神经损伤的治疗功效。但是第一批胚胎干细胞治疗临床试验其实治疗的是失明疾病。美国马萨诸塞州的高级细胞技术公司（AdvancedCellTechnologyinMarlborough,Massachusetts）正在开展一项试验，将源自胚胎干细胞的视网膜色素上皮细胞（retinalpigmentedepithelial,RPE）移植给两个因为视网膜变性疾病而导致视力障碍中的一个患者。这项试验始于年，将于今年晚些时候揭晓结果，大家对此结果都非常期待。

　　RPE细胞是视网膜感光的物质基础，大家希望这种细胞移植疗法能够阻止，或者延缓感光细胞的进一步损失。细胞移植替换疗法的收益更高，但是如何利用干细胞高效分化培养出大量的RPE细胞，以及如何将这些细胞植入患者的视网膜上都还是比较大的技术难题。

　　已经有很多证据表明细胞移植疗法具有非常好的前景和疗效。比如Ali等人就发现，主要负责在昏暗环境中发挥感光作用的视杆细胞的前体细胞被植入小鼠的眼球之后，这些细胞就能够与小鼠眼球中的其它细胞建立神经连接，恢复小鼠的视力。他们还发现可以利用小鼠胚胎干细胞培养出这些视杆细胞，并且这种成熟的细胞也能够与视网膜融合。科研人员们现在正在针对在明亮环境下发挥作用的视锥细胞进行攻关（动物试验），也正在计划启动第一例人体试验项目。

　　不论采用哪种策略，以干细胞为基础的疗法也都面临许多与基因疗法同样的问题，比如治疗之后依然无法阻止视网膜细胞的进一步死亡等。Ali认为可能有一些办法来解决这些问题，帮助那些并非特别严重的失明患者，但是对于非常晚期的患者，细胞移植治疗的效果也不会太好，可能起不到太大的作用。所以我们还需要针对这部分患者寻找更加根本、有效的治疗方案。

　　当医生首次点亮他的人工眼时，RogerPontz感觉就好像在做梦一般，15年来他首次看到了天花板上的吊灯。已经56岁的Pontz是美国密歇根州Reed市的一名洗碗工，他参与的是一个遍及全球，一共有90人参与的临床试验项目，这也是市场上唯一一款能够进行视网膜假体移植的项目——阿尔哥斯（希腊神话中的百眼巨人）II植入项目（ArgusIIimplant）。Pontz因为患上了色素性视网膜炎（retinitispigmentosa）而丧失了视力。色素性视网膜炎是一种遗传性疾病，会导致患者的视网膜细胞死亡，他们平均在40岁左右时就会彻底丧失视力，成为盲人。不过Pontz现在再也不会撞到墙上了，他已经可以不用靠一步步的触摸就能够直接抓住冰箱门的把手，打开冰箱。Pontz表示，手术之后他的生活美好多了。

　　阿尔哥斯II是美国加利福尼亚州的第二视觉公司（SecondSightinSylmar,California）生产的产品，美国FDA在年批准该产品可以用于治疗严重的色素性视网膜炎疾病。该产品主要包含一台小型摄像机和一副眼镜，这台小型摄像机就装在眼镜上，将视频数据传递给患者随身携带的可穿戴式计算机。信号经过计算机处理之后再回传给眼镜，然后再通过无线传输输送给眼球周围的接收传感器。最终信号会传递给手术植入到患者视网膜上的一块芯片，芯片根据输入信号产生电脉冲，刺激视网膜上的残存细胞，形成图像视觉。

　　这套售价高达14.4万美元的设备并不能完全让患者的视觉恢复正常。法国巴黎视觉研究所（InstituteofVisioninParis）的所长，眼科专家José-AlainSahel就参与过对该设备的人体试验，他表示，他们只能够让失明的患者获得一定的，但是比较差的视力。据Pontz介绍，他只能看到黑白色的灯光点阵，就好像斑马线。经过一段时间的恢复训练，Pontz现在已经可以理解这些图像的含义了，详见“关键期问题”。不过Pontz还在使用盲人杖，而且他得不停地四处“张望”，以便让摄像机能够摄取周围的图像。

　　第二视觉公司正在计划让更多的人分享该技术带来的福利。他们打算今年在老年黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration）患者中启动阿尔哥斯II试验。为了提高该设备的分辨率，第二视觉公司尝试过提高芯片上的电极密度，但是这一招并不太管用。于是他们转向了软件优化方向，目前已经取得了比较不错的前期成果。

　　面对如此众多的可喜成果，科研人员们对于未来也都充满了信心。Ali认为，经过治疗，哪怕只能够挽救，或者恢复一部分感光细胞也就足够了。他说道：“对于维持正常的视觉而言，并不需要那么多的感光细胞。”

　　虽然这还不是特别让人满意的视力，而且恢复的视力可能也不会一直保持下去，但是就好像受试者Morehouse说的，每一点微小的改善都非常有意义。

　　“哪怕你只给我5至10年的视力，我都非常愿意接受。”Morehouse这样说道。

　　关键期问题

这位先天性白内障患儿在术前和术后的照片。

　　在20世纪60年代，神经科学家们发现，如果在小猫还非常小的时候就将它的一只眼睛给缝上，那么这只眼睛就会永久性失明。科学家们由此提出了在视力发育过程中存在“关键期”的概念，这个所谓的视力发育关键期指的就是，在这个阶段如果视力功能得不到使用和锻炼，那么视力就会永久性丧失。可是现在，那些丧失视力之后又再度恢复视力的人们又给神经科学家们提供了一次机会，让他们能够重新审视关键期问题，能够了解在长期缺乏视觉信号输入的情况下，人的大脑对再次接触到的视觉信息会作何反应。

　　Prakash项目就是这样一个科研计划，他们自年起，就在印度农村地区为儿童提供眼科学服务，迄今已经为多名儿童提供了医疗救助服务。该项目是由美国麻省理工学院（MassachusettsInstituteofTechnologyinCambridge）的神经科学家PawanSinha牵头领导的。该项目目前已经让多名先天性白内障患儿恢复了视力，不过这些孩子接受手术时都已经是儿童，甚至是青少年了，也就是说他们全都错过了所谓的视力发育关键期。Sinha等人发现，这些孩子即便视力得到了恢复，但是某些功能，比如阅读所需的视力锐度（visualacuity）还是永久性地丧失了；但是其他一些功能，比如脸部识别能力却得到了一定的恢复。

　　这说明，视力发育关键期并不是绝对的，人的大脑总是能够发育出一定的视力，哪怕是在出生很多年之后才第一次接触视觉信号的刺激。据Sinha介绍，人大脑中的视觉功能并不会完全丧失。

　　另外一项研究则发现了人体的视觉系统是如何在我们长大之后依旧保留一定的恢复能力，只要视网膜损失得以修复，大脑视觉系统也会随之得到恢复的原理和机制。这项研究医院

（Children’sHospitalofPhiladelphiainPennsylvania）的脑像学专家ManzarAshtari领导的，他们对接受了基因治疗的先天性视网膜变性患者中视力得到了部分恢复的患者进行了脑成像研究。结果让他们大吃一惊，他们发现，即便是视力严重受损长达35年的患者，也能够和我们正常人一样使用视觉神经通路。据Ashtari介绍，这么多年都没有受到过视觉信号的刺激，但是这些神经通路还是完好如常。

　　接受治疗的患者需要接受一些恢复性训练和治疗，但是这些研究都给我们非常大的信心。因为我们已经发现，只要眼睛的问题得到解决，那么大脑里的视觉处理系统就能够随时复原，让患者重获视力。

来源：bio